一、衰老的概念

衰老( ageing，aging，senescence)是生物体随着时间累积功能下降的过程，其特点在于生理完整性的渐进性丧失，由此导致生理功能的受损和死亡易感性的增加。这种恶化是大多数人类疾病（包括癌症、糖尿病、心血管疾病、代谢疾病、免疫功能疾病、肾脏疾病以及神经退行性疾病等）的主要危险因素。更准确地说，通常研究的衰老应该是机体“老化(aging，ageing)”的动态过程，而senescence更倾向衰老的状态，或多数时候特指细胞的衰老（详见下文中“衰老的机制”之“细胞老化过度”），二者既有联系又有区别，不过很多文献资料以及中文语言习惯上将这二者等同表述。

二、衰老的类型

1.机体水平

从机体水平分为自然衰老和疾病引起的衰老。自然衰老即生理性衰老(physiological senility)，是指正常状况下生物发育成熟后随年龄增加所出现的生理性退化，即细胞、组织、器官的形态和结构逐步发生退行性改变，自身机能减退，内环境失衡和应激能力下降，也称正常衰老，这是不可逆转的趋向死亡的现象。

疾病引起的衰老即病理性衰老(pathological senility)，是指在自然衰老的基础上，由于疾病或某种外来异常因素所导致的衰老的加速，使以上衰退现象提早出现，也称异常衰老。这两个过程难以严格区分，实际上往往同时存在，并相互影响和促进。

2.细胞水平

从细胞水平分为细胞复制性衰老(replicative senescence)和非复制性衰老(no-replicative senescence)。

细胞复制性衰老也称Ⅰ型细胞衰老，由细胞有丝分裂中复制压力和障碍导致染色体损伤反应和细胞复制功能的丧失，从而导致细胞周期阻滞。通常由细胞周期依赖蛋白激酶( cyclin-dependent protein kinase，CDK)抑制因子增加导致。常见的相关疾病如单个和家族性再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、常染色体显性角化不良症、特发性肺纤维化、肿瘤、高血压等。

细胞非复制性衰老也称Ⅱ型细胞衰老，主要是终末端完全分化细胞由合成、代谢和内环境稳定压力所导致的细胞器等重要膜性结构损伤以及由细胞代谢障碍所引起的细胞特殊分化后的功能丧失。常见的相关疾病如帕金森病、阿尔茨海默症为代表的神经退行性疾病以及糖尿病等。

相关研究成果：

肠道菌群的淀粉样蛋白或促进神经退行性疾病（综述）：① 神经退行性疾病涉及大脑中蛋白的错误折叠、聚集和蔓延，这类疾病与肠道菌群失调有关，诱发病变的物质可能源于肠道，经肠脑轴影响大脑；② 大肠杆菌等多种肠道细菌能生成细菌淀粉样蛋白，可能通过诱导表达和交叉播种（cross-seed）等方式，促进宿主神经系统中的淀粉样蛋白积累和大脑中的相关炎症反应；③ 这类蛋白还可通过鼻、口等部位的神经系统影响大脑病变；④ 提出术语“mapranosis”用以描述菌群相关的蛋白质构象病和神经炎症过程。

三、衰老的表现

衰老存在四点共性，即各种生物都必然会发生的普遍性、由生物本身遗传性所决定的内在性、不可逆转的渐进性、最终导致生物体生理功能下降甚至发生疾病和死亡的有害性。对人体来说，衰老的速度因人因时因环境而异。

衰老的相关研究表明，衰老与很多疾病的发生机制具有共同的基础，如：癌症与肿瘤（乳腺癌、血癌、结肠癌等）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森病、癫痫症等）、情绪和认知方面疾病（如抑郁症、焦虑症、自闭症、认知能力下降等）、“三高”症（高血压症、高血脂症、高血糖症）、其他心血管疾病（动脉硬化、心脏病、冠心病）、肾脏疾病、免疫系统相关疾病（自体免疫疾病、免疫系统功能下降等）以及其他老年性疾病（白内障、骨质疏松、肌肉萎缩、耳聋等）。

老年人与年轻人的肠道菌群存在明显差异，衰老与肠道菌群组成具有一定的相关性。从细胞数量上来说，人体其实是由10%的自身和90%的共生微生物共同组成的一个超有机体，这些共生细菌中绝大部分位于人体肠道。与人体共生或寄生的微生物如细菌、原生动物、病毒等的基因组的总和被称为人类的“第二基因组(other genome)”，即人类宏基因组(Human M。tagenome)。肠道菌群的种类和分布情况及其代谢产物与人体老化程度以及健康和疾病都有重要的关系。

2007年对狗衰老的研究表明，随着年龄增长和能量摄入限制，肠道菌群代谢出现明显的变化，说明肠道菌群代谢可能与寿命的延长和疾病的发生存在密切的关系。2008年，研究人员发现，肠道菌群的组成和动态变化与人体的代谢表型密切相关，肠道菌群和代谢表型不仅在中国人和美国人之间存在差异，而且在成年人和婴儿之间也具有明显的差异。

研究发现，肠道菌群并非人体生而有之，而是外来细菌在胎儿出生后的几天内由分娩时的阴道物质摄入、哺乳时的口腔摄入以及空气吸入等途径进入体内并在肠道内逐渐定植所形成的。人的肠道细菌中最主要的菌属包括双歧杆菌属、乳杆菌属、拟杆菌属和真杆菌属等，在肠道不同节段内随着pH的差异，细菌的分布和数量也不完全相同。重要的是，从婴儿期到老年期，人体肠道内的菌群分布是随着年龄的变化而变化的。

一项对丹麦330名出生后9个月、18个月和36个月的健康婴儿粪便样本的最新研究依据基于拟杆菌属和普氏菌属相对水平的“肠型”概念对样本进行分类，发现“肠型”建立出现在9-36月之间。30%的个体在18-36月龄间“肠型”发生改变。菌群结构最明显受影响的时间是9-18个月断奶添加辅食的时候，会导致乳酸杆菌、双歧杆菌和肠杆菌的特征性被梭菌属和拟杆菌属等优势菌的特征性所替代。研究发现，从第9-18个月的时候，身体质量指数的增加与产短链脂肪酸梭菌属的增长呈正相关。大量研究证实，随着机体的衰老，有益微生物数量和有害微生物数量呈此消彼长的趋势。

不同疾病状态对应的特定部位的菌群也会发生相应的变化，即所谓肠道菌群的病理性演替(pathological succession)，这在某些消化道疾病中尤其明显。例如慢性腹泻对应于厌氧菌（如双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌等）数量的减少，以及好氧菌中肠杆菌和肠球菌数量的增加。

正常情况下，肠道微生物与肠体的互动平衡保证了肠道整体的健康。对于肠道中有益微生物（如乳杆菌和双歧杆菌）较多的人，其健康和长寿的概率较大。1908年，俄国免疫学家、诺贝尔奖获得者伊力亚·梅契尼科夫通过对保加利亚人的饮食习惯的研究发现，长寿人群有着经常饮用含有益生性乳酸菌的发酵牛奶的传统。

一项对14位百岁老人和10位较年轻老人的肠道菌群的研究发现，与较年轻的老人相比，百岁老人的肠道菌群特征极为明显。在百岁老人的肠道菌群中，肠杆菌科、双歧杆菌和拟杆菌的数量较低，梭菌聚类I较多。两类人群的乳杆菌和双歧杆菌的种类相类似，而乳杆菌亚群的组成有很大不同，百岁老人肠道最具特征的菌群是长双歧杆菌，且每个百岁老人都只分离出一种长双歧杆菌菌株。而中国学者张篪教授对世界第五长寿区——中国广西巴马地区的调查发现，健康的百岁以上老人肠道内双歧杆菌在厌氧菌中的比例为53%-87%，比一般青年人的(40%)要高。

相关研究成果：

菌群在呼吸道健康中的核心作用（综述）：① 呼吸道共生菌群包括细菌、真菌和病毒等，上、下呼吸道菌群组成相似但有差异，目前研究主要集中于宿主与共生细菌间的相互作用；② 呼吸道菌群可抑制宿主在感染及自身免疫病中的促炎症反应，宿主免疫反应与菌群活性间的平衡对维持健康至关重要；③ 共生菌还可通过多种方式助宿主抵抗致病菌，如诱导宿主的免疫交叉反应以产生针对病原体的保护性免疫；④ 共生菌可作为疫苗给药系统，相关研究将有助于开发针对呼吸道病原体的疫苗和药物。

菌群失调则会伴随着一系列的健康问题。包括肠道疾病，如肠易激综合征(IrritableBowel Syndrome, IBS)、炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)、便秘、腹泻、胀气、消化不良等；代谢综合征，如高血脂、高血压、肥胖症、糖尿病；免疫力低下、心脏病、营养不良、过敏、哮喘、牙周病、癌症,精神疾病，如抑郁症、自闭症等，甚至艾滋病。

一项对178名年龄在64-102岁、平均年龄78岁的老人进行的研究发现，老年人的健康状况与他们的饮食种类和肠道菌群紧密相关，他们的饮食选择会对其肠道内的菌群产生作用，进而影响到他们的总体健康水平。该研究发现，肠道内的微生物群落会随着人们所居住的地点和所吃的食物而发生变化。通常来说，居住在公共社区中的老年人肠道内的微生物群落种类更为繁多，他们的身体状况更为健康；而长期居住在护理中心和养老院的老人肠道内的微生物群落种类较少，身体较为虚弱。这是因为随着人体的老化，消化系统的功能也会减弱，需要更多种类的微生物来发挥消化食物的功能，让人体功能更有效运转。

相关研究成果：

肺炎患儿的鼻咽菌群及口咽菌群变化：① 在中国，肺炎支原体肺炎（MPP）的发病率显着增加，呼吸道菌群失调与各种呼吸道疾病相关；② 对60名肺炎儿童和59名健康儿童鼻咽（NP）和口咽（OP）采样分析，患者的痰和OP拭子用于病原体检测；③ 肺炎儿童与健康儿童的NP和OP菌群均显著不同，患病儿童的NP和OP中菌群多样性较低和共生网络较简单；④ 在肺炎患者中，NP和OP菌群之间相似性更大，表明NP菌群可传播到OP；⑤ 除了临床检测到的病原体外，在7例患者的NP和OP菌群中也鉴定出潜在病原体。

起源于肠道的肺部炎症：① 天然淋巴细胞（ILCs），参与机体的稳态和哮喘等病理过程；② Huang等证实，IL-25诱导ILC2从肠道迁移至肺部，即通过ILC2的肠-肺募集轴参与“2型免疫”；③ 炎症性（iILC2）通过淋巴系统循环入血，可通过淋巴-上皮屏障；④ iILC2和nILC2在肺内发挥不同的作用，iILC2由肠道募集于肺参与快速和一过性2型免疫，而nILC2主要常驻于组织，对病毒感染进行应答；⑤ 1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体S1P1抑制剂ozanimod可用于慢性炎症性肺疾病，如哮喘、慢阻肺COPD等。

肠道中的ILC2可迁移至肺部，帮助宿主抵抗寄生虫：① 炎症性2型天然淋巴细胞（iILC2）可由IL-25或寄生虫诱导产生，为循环细胞，来源于肠道固有层中的静息态ILC2；② ILC2的迁移依赖于1-磷酸鞘氨醇（S1P）介导的趋化反应，后者促进ILC2进入淋巴管，并通过血液循环在积累于外周组织（包括肺部）中；③ 由肠道进入肺部的iILC2与在肺部定居的nILC2不同，iILC2可促进抗寄生虫防御及组织修复；④ ILC2的扩增与迁移与抗原引起的适应性免疫反应中的淋巴细胞增殖与迁移相似，提示ILC是适应性免疫的补充。

菌群群落多组学的实验设计和定量分析：① 如何将人群研究的数据转化为分子机制研究，以找出影响人体健康的菌群特性，是菌群研究的一大挑战；② 菌群分子流行病学研究需整合多组学数据（宏基因组、宏转录组、宏蛋白组、宏代谢组），包括数据的获得、整合、标准化、定量分析；③ 找出疾病相关因素，整合不同研究进行meta分析，并在动物和细胞实验中进行验证；④ 进行菌群分子流行病学研究需考虑实验设计因素、生物信息学数据分析和统计学等具体方法工具，需了解各种方法工具的局限性。

肺炎患儿的鼻咽菌群及口咽菌群变化：① 在中国，肺炎支原体肺炎（MPP）的发病率显着增加，呼吸道菌群失调与各种呼吸道疾病相关；② 对60名肺炎儿童和59名健康儿童鼻咽（NP）和口咽（OP）采样分析，患者的痰和OP拭子用于病原体检测；③ 肺炎儿童与健康儿童的NP和OP菌群均显著不同，患病儿童的NP和OP中菌群多样性较低和共生网络较简单；④ 在肺炎患者中，NP和OP菌群之间相似性更大，表明NP菌群传播到OP；⑤ 除了临床检测到的病原体外，在7例患者的NP和OP菌群中也鉴定出潜在病原体。

利用肺炎小鼠模型研究两种致病菌如何感染呼吸道：① 金黄色葡萄球菌和绿脓假单胞菌感染均表现出年龄相关的定植模式，且两者呈负相关；② 猜想两种病原体具有相互替代或促进关系，建立两种病原体感染的自然动力学小鼠肺炎模型实验；③ 实验模式下小鼠均具备高负荷病原体以模拟肺囊性纤维化CF患者感染，经周期为7天和14天的实验；④ 发现金黄色葡萄球菌感染过程中炎性细胞因子低，而绿脓假单胞菌感染数值明显上升，由此可知后者是炎症过程的主要促进因素；⑤ 可延长试验周期或设立微生物实验以探究两者间关系。

如何应对或因炎症引发的反流性食管炎（综述）：① 传统上认为反流性食管炎是由于胃酸反流造成的化学损伤；② 近期在大鼠及人体中的研究表明，反流性食管炎可能来自于细胞因子介导的炎症性损伤，在这一过程中起主要作用的是低氧诱导因子（HIF）-2α；③ 食管上皮细胞中的HIF-2α在遇到反流的胃酸及胆汁后更加稳定，并增加促炎症因子的产生，招募T细胞及其它炎症细胞至食管处，造成食管损伤；④ 目前，HIF-2α的小分子抑制剂正在进行临床试验，以治疗HIF-2α驱动的肾癌。

嗜酸细胞性食管炎和乳糜泻的治疗（综述）：① 嗜酸细胞性食管炎（EoE）和乳糜泻（CeD）是与食物抗原相关的慢性免疫介导的胃肠道疾病；② 无麸质饮食是CeD唯一有效的治疗方法，质子泵抑制剂、局部类固醇激素、白三烯抑制剂和饮食消除疗法（去除小麦、牛奶、大豆、鸡蛋、坚果和海鲜等成分）等可用于治疗EoE；③ 治疗目标为控制对食物的免疫应答、减轻症状、预防并发症；④ 所有EoE治疗后均可缓解，是否均需要维持治疗是问题所在；⑤ 目前进行的生物学和免疫治疗研究均尚未进入临床使用阶段。

四、延缓衰老的研究意义

一方面，长生不老是人类数千年来的终极梦想，无论是世界各地出土的木乃伊，还是人类孜孜以求的“长生不老药”，都寄托了人类对永生的渴望。

另一方面，当今社会人口老龄化问题日益凸显，癌症及与衰老相关的机体退行性疾病高发。现代医学的发展已经尽可能降低了新生儿及幼儿的死亡率，延长寿命只能寄希望于降低老年病的发病率和致死率，但老年病的治疗费用呈爆炸式增长，由此带来的治疗和护理成本也将给社会带来沉重的负担。

因此，延缓衰老、预防老化相关的退行性疾病的药物或食物能提高人们的生活质量，减轻老龄化社会的养老和护理成本，相关的研发工作具有广阔的应用前景、市场价值和社会效益。当然了，此研究的目的并不是传统上追求的永生或长生不老，也不是不惜任何代价延长寿命，而是在于改善正常衰老过程中机体的健康状况，并且在保证机体一定健康状况的前提下尽可能延长机体寿命。