现代在机体衰老方面的研究认为，理想的衰老机制应该服从以下准则：①该机制在正常衰老过程中能被证实。②条件性的恶化将加速衰老，可得到试验验证。③条件性的改善将延缓正常老化过程并以此延长健康寿命，可以通过试验来验证。

按照这三条准则将衰老的产生和发展机制归纳为三级因素九大机制，各机制在不同程度上满足以上三条准则，其中最后一条准则最难满足。因此，目前不是所有的机制都能在试验上通过条件性改善来成功地延缓衰老从而得到完全验证的，也就意味着试验中某种机制的条件性改善与其他机制存在冲突。

一、触发因子

1. 基因组不稳定

衰老的动因主要是遗传和环境两大方面，其中在遗传方面的研究报道了很多与衰老和长寿相关的基因，各种不同表现的衰老的共同本质是生命过程中基因损伤的累积。外来的物理、化学、生物刺激，以及包括DNA复制错误、自发性水解反应和活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)等威胁都不断考验着DNA的完整性和稳定性。而衰老并不是由单一基因决定的，正如细胞凋亡过程中的促凋亡基因和抑凋亡基因、肿瘤发病过程中的癌基因与抑癌基因，衰老基因与长寿基因之间不仅相互制约，也存在相互影响和作用。由此，在内因或外因的作用下，随着时间推移而累积的多基因缺陷——基因组的不稳定是更为确切的衰老本质。

内源性和外源性的基因损伤各有不同，包括点突变、基因异位、染色体增减、端粒缩短，以及由于病毒或转位子综合作用引起的基因断裂。基因不稳定主要源自如下机制：端粒的长度和功能不稳定、线粒体DNA的完整性缺乏、核DNA的直接损伤、核结构缺陷。端粒是染色体末端的保护性结构，端粒缩短其实也属于一种基因组不稳定。但由于端粒缩短在衰老中非常重要，因此，将其独立出来作为一种首要指标。

① DNA方面

DNA改变如体细胞突变、染色体非整数倍、拷贝数异常和大型染色体异常引起的嵌合克隆增加等可能影响必需基因和转录途径，导致细胞功能障碍，当这些障碍不能通过细胞凋亡或老化来消除的时候，可能危害组织和器官的DNA，尤其是当DNA损伤影响到干细胞功能的时候会削弱干细胞进行组织更新的作用。DWerner syndrome缺乏会导致小鼠的加速老化，也是很多人类早衰综合征（如成人早衰综合征werner syndrome、面部红斑综合征Bloom syndrome、着色性干皮病xeroderma pigmentosum、毛发硫营养不良症trichothiodystrophy、侏儒视网膜萎缩综合征Cockayne syndrome和鸟样头-侏儒综合征Seckel syndrome等）的根本原因。人工强化这种核DNA的修复机制可能延缓衰老。例如BubR1基因是确保染色体精确分离的有丝分裂关卡组件，表达该基因的转基因小鼠表现出抑制染色体非整倍性和癌症等保护作用的增强，同时也延长了其健康寿命。

②线粒体DNA方面

由于线粒体DNA的氧化微环境、mtDNA中缺少保护性组蛋白、与核DNA相比其修复机制有效性不足等原因，线粒体DNA被认为是老化相关的体细胞突变的一个主要目标。老化过程中线粒体DNA突变的原因一直存在争议。因为线粒体基因组存在多样性，所以同一个细胞中突变型基因组和野生型基因组可以并存，即所谓的异质性现象。然而，单细胞分析表明，尽管线粒体DNA突变的总水平低，但是单个老化细胞中的这种突变是显著的，可能可以达到一个突变基因组占主要地位的同质性状态。过去的研究多认为大多数成体细胞或老化细胞中的线粒体突变是由氧化损伤造成的，但实际上是由于生命早期的复制错误引发的。这些突变DNA经历了多克隆增殖，并导致不同组织中呼吸链的功能障碍。部分拟表型衰老的线粒体DNA突变引起人类多系统紊乱，缺少线粒体DNA聚合酶γ的突变小鼠表现出早衰现象以及与随机点突变累积和线粒体DNA缺失相关的寿命缩短，其细胞也表现出线粒体功能受损，但是并没有如过去预料那样伴随着ROS产量的增加。这些突变小鼠的DNA线粒体突变累积也具有部分敏感性。未来的研究需要证明通过基因操纵降低线粒体DNA突变荷载是否可以延长机体寿命。

（3）核结构方面

核纤层的缺损会引发基因组的不稳定。核纤层的主要成分是核纤层蛋白，为限定调节基因组稳定性的染色质和为蛋白复合物提供支架结构，以此参与基因组的维护。构成这种结构的蛋白质的编码基因的突变会加速老化综合征，如Hutchinson-Gilford早熟衰老症和Nestor-Guillermo早老症。在正常人类衰老过程中也已经发现了核纤层的改变和一种被称为progerin的早老蛋白（一种异常的A型核纤层蛋白前体的异构体）的产生。端粒功能障碍也会促使体外长时间培养的正常人成纤维细胞中progerin的产生，表明了正常衰老过程中端粒维护与progerin蛋白表达之间的紧密联系。A型核纤层蛋白的这种与年龄相关的变化，以及细胞中Bl型核纤层蛋白水平的下降都可以作为这种老化过程有效的生物学标记(biomarker)。

动物试验和细胞试验已经识别出了Hutchinson-Gilford早老症中核纤层特征变化的应激通路，包括p53激活、促生长轴的下调和成体干细胞的损耗等，如通过激素处理或抑制NF-KB信号通路来恢复生长激素轴则可以延长这类早衰小鼠的寿命，而关于强化这种核结构能否延缓正常的衰老还有待于进一步的试验验证。

(4)端粒缩短

端粒说是可以满足理想衰老机制所有三条评判准则的一个理论。随着年龄增长而累积的DNA损伤对基因组的影响几乎是随时发生的，而染色体的某些区域，如端粒，则对年龄相关的恶化尤其易感。引起重复的DNA聚合酶不具备完整复制线性DNA分子末端的能力，而一种名为端粒酶的特殊的DNA聚合酶则具有这种能力。然而，大多数哺乳动物不能表达端粒酶，由此导致端粒保护性序列从线粒体末端进行性和累积性的丢失。这种端粒损耗可以解释体外培养增殖能力有限的现象，也就是所谓的复制性衰老或海夫利克极限(Hayflick limit)。端粒酶的异位表达就可以在不引发致癌性转化的同时使本会死亡的细胞永生。在人类和小鼠的正常衰老DNA中都发现了端粒的缩短,一个位于端粒区域的叫做sheIterjn的多蛋白复合物通过抑制DNA损伤修复蛋白进入端粒区域来持续地维持端粒缩短。

人类的端粒酶缺陷与一些过早发生的疾病有关，如肺纤维化、先天性角化不良和再生障碍贫血等，涉及到不同组织再生能力的丧失。端粒打开和染色体的大量融合也可能是由于sheIterin组件的缺陷造成的。即使端粒长度正常，也可能由于shelterin蛋白复合物的功能缺失而造成组织再生能力的迅速下降和累积的老化。基因修饰的动物模型证明了端粒丢失与细胞和器官老化之间的因果关系，具有增长或缩短的端粒的小鼠分别表现出寿命的延长或缩短。最近也有证据表明，端粒酶的激活可以逆转老化，尤其是端粒酶缺陷型小鼠的早衰可以通过遗传手段重新激活这些老化小鼠的端粒酶来得到逆转。此外，通过在成年野生型小鼠的体内病毒转导端粒酶，可以延长其正常的生理年龄而不增加癌症的发生。对人类相关研究的荟萃分析也支持了端粒的缩短与死亡风险的强相关性，尤其是对于年轻人而言。

2. 表观遗传学改变

表观遗传学改变是指环境和生活经历对机体产生的影响，包括组蛋白翻译后修饰、DNA甲基化模式和染色质重塑方面的改变。年龄相关的表观遗传学标记包括增加的组蛋白H4K16乙酰化、H4K20三甲基化或H3K4三甲基化以及降低的H3K9甲基化或H3K27三甲基化。由DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶和去甲基化酶以及与染色质重塑相关联的蛋白复合物所成的多酶体系确保了表观遗传学模式的产生和维持。

（1）组蛋白翻译后修饰

组蛋白甲基化一说满足无脊椎动物理想衰老机制的三条评判准则。负责组蛋白（H3K4和H3K27）甲基化的酶复合物的丢失延长了线虫和果蝇的寿命。抑制组蛋白(H3K27)去甲基化酶的活性可以延长线虫的寿命，是通过靶向重要的长寿相关通路如胰岛素／胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor 1，IGF-1)信号通路（m-sulin/IGF-1）的组件来起作用的。

目前尚不清楚对于组蛋白修饰酶的处理是通过纯粹的表观遗传学机制，还是通过对DNA修复和基因组稳定性的负向作用，或是通过影响核外代谢或信号通路的转录改变来影响老化过程的。烟酰胺腺嘌呤二核甘酸NAD依赖的蛋白去乙酰化酶和ADP核糖基转移酶的沉默信息调节因子(sirtuin)家族成员作为潜在的抗衰老因子得到了广泛的研究。这个蛋白质家族与衰老之间关系的研究热点源自酵母、果蝇和线虫等一系列模式生物中的研究。这些研究报道了这些生物体中一个名为sir2的单个sirtuin基因具有明显的长寿作用。首先报道的是sir2的过表达可以延长酿酒酵母的复制寿命，后来的研究报道指出线虫sir-2.1和果蝇直系同源基因dsir2的高表达也能分别延长这两种无脊椎模式生物的寿命。

然而另有报道提出质疑，认为线虫和果蝇研究中发现的寿命的延长主要是由于过表达sir2的转基因动物的遗传背景不纯导致的，而不是分别由于sir-2.1或dsir2的过表达。事实上，仔细的重新评估发现，sir-2.1的过表达只能导致秀丽隐杆线虫寿命不是非常显著的延长。在哺乳动物方面，7个哺乳动物sirtuln旁系基因中有几个基因可以改善小鼠老化的几个方面。哺乳动物sirt1是最接近无脊椎动物sir2的同源基因，其转基因过表达可以改善老化过程中的健康状况，但是不能延长寿命。

sirt1的有益作用的机制较复杂多样，且相互关联，包括提高基因组稳定性和提高代谢效率等。另一个介导哺乳动物延寿作用的sirtuin基因sirt6更引人关注，该基因通过组蛋白H3K9的去乙酰化作用来调节基因组稳定性、NF-KB信号通路和葡萄糖内稳态。缺少sirt6基因的突变小鼠表现出加速老化的现象，而过表达sirt6基因的雄性转基因小鼠则比对照组具有更长的寿命，这与血清中胰岛素样生长因子l(IGF-I)和IGF-I信号通路的其他指标水平的下降相关。

此外，据报道，还有一个位于线粒体上的sirtuin基因sirt3介导了饮食限制对寿命延长的有益作用，不过这个作用并非是由于组蛋白修饰而是由于线粒体蛋白的去乙酰化。最近也有报道指出，sirt3的过表达可以提高老化造血干细胞的再生能力，因此，在哺乳动物中至少有三个sirtuin家族的基因——siril、sirt3和sirt6对健康老化起作用。

相关研究成果：

控制干细胞和菌群的“衰老蛋白”：① 载脂蛋白E和叉头框蛋白O3（FoxO）是与长寿及衰老持续相关的因子，FoxO穿梭于胞浆与胞核，直接结合于靶基因的调控序列；② 老化程序影响肠道菌群的结构，致多样性下降、致病菌增加，非衰老模型生物的水螅研究提示，上皮FoxO缺陷，导致分化细胞增加，超过干细胞；③ FoxO通过协调干细胞增殖和先天性免疫系统的效应器分子AMP，在衰老过程中发挥双重作用；④ FoxO延长生命、调控免疫系统效应因子，提示组织稳态和先天性免疫存在交叉调控的机制。

（2）DNA甲基化模式

DNA甲基化与衰老之间的关系较复杂。早期的研究指出了与年龄相关的全基因组低甲基化，但是后来的研究发现，几个位点，包括那些与几个肿瘤抑制基因和多梳靶基DNA的位点，实际上随着年龄的增长呈高甲基化。早老综合征的病人和小鼠的细胞表现出DNA甲基化模式和组蛋白修饰，大体上囊括了正常衰老过程中的那些现象。所有这些生命过程中累积的表观遗传学缺陷或基因表观突变可能会特别影响干细胞的行为和功能。然而迄今为止，没有直接的试验证据证明可以通过改变DNA甲基化模式来延长生物体寿命。

（3）染色质重塑

DNA修饰酶和组蛋白修饰酶与染色体蛋白[如异染色质蛋白lα(HPlα)]和染色质重塑因子[如多梳组蛋白(Polycomb group proteins)或NuRD复合物(nucleosome remodeling and deacetylase complex即核小体重塑和去乙酰化酶复合物，其在DNA正常或病理性老化细胞中均降低）]是协同作用的。上述的组蛋白表观遗传学修饰和DNA甲基化，以及这些表观遗传学因子的改变决定了染色质结构的变化，如全基因组异染色质HPlα和再分配，这些变化构成了老化的特征。

这种因果关系可以由以下试验得到验证：HPlα功能丢失的突变使果蝇寿命缩短，而该异染色质蛋白的过表达则会延长果蝇寿命，并延缓老年果蝇DNA化的表现。表观遗传介导的染色质改变在老化过程中的作用受到如下证据支持：在重复DNA区域的异染色质的形成与染色体稳定性之间存在显著性关联，特别是在臂间区域的异染色质装配需要组蛋白H3K9和H4K20的三甲基化以及HP1α的结合，且对染色体稳定性很重要。哺乳动物端粒重复序列也多见这种染色质修饰，这表明染色体末端被组装成为异染色质区域。亚端粒区域也表现出异染色质构成的特征，包括H3K9和H4K20三甲基化、HPlα结合以及DNA高甲基化。因此，表观遗传学改变能直接负调节端粒长度，这是衰老的机制之一。

（4）转录改变

衰老过程与转录噪音的增加、大量mRNA的异常生成和成熟相关。对几个物种的年轻和老化组织的微阵列芯片分析比较，已经发现了炎症、线粒体和溶酶体降解通路的基因编码关键组件与年龄相关的转录改变。这些年龄相关的转录信号也影响了非编码的RNA。其中一组为通过靶向寿命网络的组件或调节干细胞行为来影响寿命的miRNA(gero-miR)。对黑腹果蝇和秀丽隐杆线虫的功能得失研究已经确证了几个miRNA调节寿命的能力。

（5）表观遗传学改变的逆转

与DNA甲基化不同的是，表观遗传学改变至少在理论上是可逆的，由此为新型的抗衰老治疗方案设计提供了可能。通过给小鼠施治组蛋白去乙酰化抑制剂来恢复生理性组蛋白H4的乙酰化，可以避免老年性的记忆力损伤，这意味着表观遗传学改变的逆转可能具有神经保护作用。组蛋白乙酰转移酶抑制剂也能改善早老化小鼠的早老化表型并延长其寿命。此外，最近的研究发现了秀丽隐杆线虫存在长寿表观遗传学的跨代遗传现象，表明操纵父代特定的染色质修饰，可以诱发其子代长寿的表观遗传学记忆。与组蛋白乙酰转移酶抑制剂类似，组蛋白去乙酰化酶激活剂也可以促进长寿。这方面研究较多的是白藜芦醇，在其起作用的诸多机制中就包括SIRT1活性的上调以及与能量限制相关的其他效应。

3. 受损蛋白内稳态

蛋白内稳态丧失，衰老以及一些与衰老有关的疾病都是与受损蛋白内稳态(protein homeostasis或pro-teostasis)联系在一起的。所有细胞都通过一套质量控制机制来保持其蛋白质组的稳定性和功能。如果缺陷型的蛋白质无法及时清除，就会导致蛋白内稳态的失衡，引发衰老相关疾病。

蛋白内稳态涉及如下机制：正确折叠蛋白质（尤其是热激蛋白家族的稳定性），和经由蛋白酶体或溶酶体实现降解蛋白质的机制，此外，也存在一些与年龄相关的蛋白毒性的调节因子，如MOAG-4，它是通过与分子伴侣和蛋白酶体截然不同的另一条通路来起作用的。所有这些系统是以一种协同作用的方式来修复错误折叠多肽的结构或将其完全降解，由此来防止受损组件的不断累积，并确保细胞内蛋白质的不断再生。于是很多研究表明，蛋白内稳态会随着老化过程而改变。另外，未折叠蛋白、误折叠蛋白或蛋白聚集体的慢性表达会对一些老年性疾病，如阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，无法清除的蛋白质形成斑块，导致神经元死亡）、帕金森病(Parkinson's disease)和白内障的发展起作用。

① 伴侣介导的蛋白质折叠和稳定性

应激诱导专一性合成细胞质和细胞器的分子伴侣在老化过程中会明显受损。大量动物模型为分子伴侣减少对寿命的影响提供了支持，尤其是过表达分子伴侣的转基因线虫和果蝇具有较长的寿命。缺少热休克蛋白家族的协同蛋白的突变小鼠表现出加速老化的表型，而寿命较长的小鼠的一些热休克蛋白则明显上调。此外，激活热休克反应的主要调节因子，即转录因子HSF-1，可以延长线虫的寿命并增强其耐热性，而淀粉样蛋白结合剂则可以维持老化过程中的蛋白内稳态并延长寿命。

在哺乳动物细胞中，SIRT1对HSF-1的去乙酰化作用，增强了热休克蛋白如Hsp70的转录，而SIRT1的下调则削弱了热休克反应。维持或增强蛋白内稳态的几个方法就是旨在激活由分子伴侣介导的蛋白质折叠和稳定性。热休克蛋白Hsp72的药理学诱导保护了肌肉萎缩症模型小鼠的肌肉功能，延缓了其营养不良病理的恶化。一些小分子也可能用作药理学分子伴侣来确保受损蛋白质的重折叠，并改善模式生物的老龄化表型。

（2）蛋白水解系统

涉及蛋白质质量控制的两个主要的蛋白水解系统，分别叫做自噬-溶酶体系统和泛素-蛋白酶体系统。其活性会随着老化过程下降，表明蛋白内稳态的破坏构成了老化的共同特征。关于自噬，具有分子伴侣介导的自噬受体LAMP2a的一个额外副本的转基因小鼠并未表现出与老化相关的自噬活性的下降，也在老化过程中维持了良好的肝脏功能。继发现持续的或间断性的施以mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin)可以延长中年小鼠的寿命之后，利用巨自噬（不同于分子伴侣的另一种自噬）的化学诱导物干预已经引起了相关专家极大的研究兴趣。

雷帕霉素显著延缓了小鼠老化的多个方面，对酵母、线虫和果蝇的延寿作用是严格依赖于自噬的诱导的。不过，雷帕霉素对哺乳动物老化影响的类似证据并不存在，而其他机制，如与蛋白质合成相关的抑制核糖体S6蛋白激酶1 (S6K1)，则可能可以用于解释雷帕霉素的延寿作用。与雷帕霉素不同，另一种巨自噬诱导物亚精胺没有抑制免疫的副作用，同样也能通过诱导自噬来延长酵母、果蝇和线虫的寿命。类似的，灌服含有亚精胺的多胺的膳食补充剂或是能产生多胺的双歧杆菌也能延长小鼠的寿命。含有ω-6多不饱和脂肪酸的膳食补充剂也可以通过激活自噬来延长线虫的寿命。与蛋白酶体相关的有，激活EGF信号通路可以增强泛素-蛋白酶体系统各种组件的表达来延长线虫寿命。同样的，利用去泛素化酶抑制剂或蛋白酶体激活剂来提高蛋白酶体活性，可以加速培养的人细胞中毒性蛋白的清除，延长酵母的复制性寿命。此外，通过FOXO转录因子DAF-16来增强蛋白酶体亚基RPN-6的表达，可以提高秀丽隐杆线虫对毒性蛋白的抗性，并延长其寿命。

二、机体对触发因子的应答

受到上述诱因触发时，机体会启动校正机制进行应答，而这些校正机制本身也存在产生危害的可能性，即所谓的“双刃剑”效应。其中与自由基相关的氧化损伤（线粒体功能障碍）、代谢衍生机制（指热量限制可延长寿命的理论）这两个指标一直处于衰老领域争论的核心。

1. 代谢衍生机制（降低的营养感应）

哺乳动物的生长激素轴包括生长激素(growth hormone，GH)及其次级调节剂胰岛素样生长因子1 (insulin-like growth factor 1，IGF-I)，前者产生自垂体前叶，后者产生自很多种细胞尤其是肝细胞对生长激素作出的响应。IGF-I的细胞内信号通路与胰岛素引导的相同，因此，二者合称为胰岛素和胰岛素样生长因子1信号通路(IIS pathway)。

IIS通路是进化上最保守的老化调控通路，在其多个靶标物质中，FOXO家族转录因子和哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)复合物也与衰老相关，且在进化上也是保守的。遗传多态性或突变会降低GH.IGF-1受体和胰岛素受体或下游细胞内效应器如AKT.mTOR和FOXO的功能，与人类和模式生物的寿命都相关联，这进一步说明了营养和生物能代谢通路对寿命的重大影响。

同降低的营养感应与衰老相关这一机制相符的是，限制饮食能延长所有已考察的真核生物包括人类以外的灵长类动物的寿命或健康期。

（1）胰岛素／胰岛素样生长因子1的信号(IIS)通路

在不同程度上降低IIS通路信号强度的多个遗传操作可以延长线虫、果蝇和小鼠的寿命。遗传学分析表明，这个通路介导了饮食限制对线虫和果蝇寿命的部分有益的效应。在IIS通路的下游效应器中，与线虫和果蝇寿命最为相关的一个是转录因子FOXO。但是对于小鼠所有的四个FOXO成员，其过表达对寿命的影响以及它们通过降低IIS通路来延长健康期的作用尚未确定。对小鼠的饮食限制需要通过FOXOI才能起到抑制肿瘤的作用，但尚不清楚的是这种因子是否与饮食限制所介导的延长寿命作用有关。

近期有报道肿瘤抑制因子PTEN升高的小鼠会表现出IIS信号通路的普遍下调，并增加了能量消耗，这种能量消耗与线粒体氧化代谢改善相关，也与棕色脂肪组织活性升高有关。与IIS通路活性下降的其他种类模型小鼠相一致，Pten过表达的小鼠以及亚等位基因P13K小鼠均表现出寿命的延长。但是，正常衰老过程以及早老性小鼠模型中GH和IGF-I的水平也是下降的。因此，出现这样一个矛盾之处，即IIS通路的下调是生理性衰老和加速衰老过程中的共有特征，而特定的IIS下调又能延长寿命。

这个看似明显的冲突可以以一个统一的模型来达成一致：IIS下调反映的是一种防御保护响应，旨在系统损伤的条件下使细胞生长和代谢最小化。据此观点，IIS通路特定的下调可以使机体存活时间更长，是因为机体细胞生长和代谢速率更慢了，细胞损伤的速率也就随之减缓了。按照同样的思路，生理性衰老或病理性衰老的机体，其NS通路的下调也是试图延长其寿命。下文会提到，这种原本抵御衰老的保护性响应也可能最终演化为有害的而且变本加厉的老化。因此，极低水平的IIS信号转导是与生命相矛盾的，如敲除PI3K或AKT激酶基因的突变小鼠在胚胎期即死亡就是一个例证。此外，也有报道给IGF-I水平非常低的早衰小鼠补充IGF-1可以改善其早衰现象。

（2）其他营养感应系统

除了参与葡萄糖传感的IIS通路，还有三个相关的相互连接的营养感应系统成为了研究关注的焦点，即：mTOR.AMPK和sirtuino mTOR用于感应高浓度的氨基酸；AMPK通过检测高水平的AMP来感应低能量状态；sirtuin则通过检测高水平的NAD来感应低能量状态。

mTOR激酶是两种多蛋白复合物mTORC1和mTORC2的组成部分，它本质上调控合成代谢的各个方面。mTORC1活性的遗传学下调可以延长酵母、线虫和果蝇的寿命，并且进一步弱化饮食限制对寿命的有益作用，这表明mTOR抑制对饮食限制可实现表型模拟。给小鼠施以雷帕霉素也可以延长其寿命，这被认为是延长哺乳动物寿命的最充分的化学干预手段。mTORC1活性较低而mTORC2活性正常的基因修饰小鼠，其寿命得到延长，缺少S6KI基因（mTORCI的一种主要底物）的小鼠也获得了生命的延长。因此，mTORCI／S6KI信号通路的下调似乎是与mTOR相关的调节哺乳动物寿命的重要方式。

最近的研究发现，代谢物α-酮戊二酸通过抑制ATP合酶及TOR延长线虫寿命。2011年，来自国际信号转导研究领域的两个权威实验室（John Blenis实验室和David Sabatini实验室）分别在同期《Science》杂志上报道了Grbl0是mTOR的一个直接底物，阐述mTOR通过磷酸化Grbl0而负调控胰岛素及IGF-I信号通路的机制。最近的研究表明，生长因子受体结合蛋白10 (Grbl0)通过对mTORC1进行磷酸化依赖性负反馈调节，促进了脂类分解和产热作用，而雷帕霉素可以减小Grbl0缺陷对于脂类分解及产热作用的影响，确定了Grbl0是肥胖、产热作用和能量消耗的一个关键调控因子。此外，小鼠下丘脑神经元中的mTOR活性会随着老化过程而升高，对老年性肥胖也起作用，而这个作用可以通过在小鼠下丘脑内直接注入雷帕霉素而得到逆转。以上结果与涉及IIS通路的那些结果表明，强化的营养与合成代谢活性，通过IIS信号通路或mTORC1信号通路来转导信号，是老化的主要促进因素。虽然明显的抑制TOR活性对于老化具有有益的作用，但也存在不被需要的副作用，如小鼠伤口愈合降低、胰岛素抗性、白内障和睾丸退化等。因此，理解其中的机制，对TOR抑制的益处和害处作出明确的区分度是非常重要的。

另外两个营养感应系统AMPK和sirtuin，对IIS和mTOR信号通路是起反向作用的，也就是说，它们转导的是营养缺乏和分解代谢的信号，而不是营养充足和合成代谢的信号。据此，它们的上调是对健康老化有益的。AMPK的激活对于代谢具有多重效应，阻断mTORC1尤为引人注目。有证据表明，服用了二甲双胍的线虫和小鼠，其寿命得到延长可能由AMPK的激活来介导。sirtuin在调控寿命方面的作用上文中已提及一部分。此外，SIRT1能去乙酰化并且激活PPARγ的辅助活化因子- lα(PGC-lα)。PGC-1α协调组织了一个复杂的代谢响应，包括线粒体的发生、抗氧化防御的增强以及脂肪酸氧化的提高。另外，SIRT1和AMPK还参与一个正反馈循环，从而把这两个低能量状态的感受器连接到一个统一的响应。

2. 与自由基相关的氧化损伤（线粒体功能障碍）

随着细胞和机体的老化，呼吸链的效能趋于下降，从而增加了电子泄漏，并且减少了ATP生成。线粒体功能与老化之间的关系长期以来都受到质疑，但是对于衰老研究而言，剖析其细节仍然是一个重大挑战。

（1）活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)

英国D.Harman于1955年率先提出的后来在众多衰老学说中占有重要地位的线粒体自由基理论指出：随着老化过程产生的进行性的线粒体功能障碍导致ROS产量的增加，这又将反过来造成进一步的线粒体破坏和整体性细胞损伤，其间产生的脂褐素随着年龄增长而蓄积于体内成为老年色素。有多个数据支持ROS在老化过程中的作用，但是从最近一些研究结果来看，衰老的线粒体自由基理论急需进行深入的重新评估。有报道发现，ROS升高也能延长酵母和秀丽隐杆线虫的寿命；而类似的还发现，通过基因操纵增加小鼠线粒体ROS和氧化损伤并没有使其衰老加速，提高小鼠的抗氧化防御也没有使其寿命延长，而最后通过基因操纵削弱线粒体功能但不提高ROS却加速了小鼠的衰老。

平行或不依赖于ROS的破坏作用，细胞内信号传导领域已经累积了坚实的证据，证实了ROS为了回应生理信号和应激条件而在触发增殖和激发生存方面所起的作用。如果把ROS视作应激引起的生存信号，概念上类似于AMP和NAD+，那么上述两派证据就可以达成协调统一。随着年龄的递增，线粒体DNA内亚单位受ROS损伤增加，且ROS的水平也同样升高，以维持生存。当超过一定阈值的时候，ROS水平背离了原本保持体内平衡的目的，并最终加剧而不是减轻老化相关的损伤。这个全新的概念框架可以容纳看似矛盾的证据，即关于ROS对老化的正、反面或中性作用。

（2）线粒体完整性和生物发生

线粒体功能障碍可以不依赖于ROS而起到老化作用，这可以从对于缺少DNA聚合酶7的小鼠的研究得到实证。其发生的机制很多，例如线粒体缺陷可能通过提高线粒体对应激响应的通透性倾向来影响凋亡信号，并且通过有利于ROS介导的和／或通透性增加所促进的炎症小体的激活来触发炎症反应。线粒体功能障碍也可能通过影响线粒体外膜与内质网之间的连接界面来影响细胞内信号转导和细胞器之间的交联。

线粒体生物能量随着老化过程其效率降低可能源自多个趋同的机制，包括线粒体生物发生的下降。例如，端粒酶缺乏小鼠的端粒缩短导致后续的p53介导的PGC-1α和PGC-1β的抑制。线粒体SIRT1在野生型小鼠生理性衰老过程中发生，并且这种衰退可以被端粒酶激活而部分逆转。SIRT1通过与转录辅助因子PCG-1α以及由自噬作用清除受损线粒体相关的过程来调节线粒体的生物发生。SIRT3是主要的线粒体去乙酰化酶，靶向作用于很多涉及能量代谢的酶，包括呼吸链、三羧酸循环、生酮作用以及脂肪酸氧化中的组件。SIRT3也可能通过使一种主要的线粒体抗氧化酶——锰超氧化物歧化酶去乙酰化来直接控制ROS的生成速率。总的说来，这些结果表明端粒和sirtuin可能调控线粒体功能，从而为防御与衰老相关的疾病起到保护作用。其他引起生物能量不足的机制包括线粒体DNA突变和缺失的累积、线粒体蛋白质的氧化、呼吸链（超级）复合体的大分子组织的不稳定、线粒体膜脂质组成的改变、由于分裂和融合失衡造成的线粒体动态改变以及通过线粒体自噬作用（一种靶向缺陷线粒体蛋白水解的具有细胞器专一性的巨自噬作用）的缺陷质量控制。这种由生物发生降低和清除降低造成的线粒体损伤的增加和生成的降低，可能对老化过程起作用。有意思的是，耐力训练和隔日禁食可能可以通过防止线粒体退化的作用来改善健康寿命。这些有益的作用至少有一部分是通过自噬诱导来介导的，耐力训练和隔日禁食为这种自噬诱导提供了有力的触发。然而，自噬诱导可能并不是唯一延缓衰老的健康的生活方式机制，因为精确的饮食限制也决定了其他长寿通路的激活。

（3）线粒体低毒兴奋效应(mitohormesis)

老化过程中的线粒体功能障碍也与低毒兴奋效应有关。轻度中毒性治疗触发有益的代偿反应，该反应超过触发损伤的修复，与起始的预损伤状况相比，实际上改善了细胞健康。因此，虽然严重的线粒体功能障碍是致病性的，但轻度的呼吸不足可能由于低毒兴奋反应而延长寿命。低毒兴奋反应可能触发秀丽隐杆线虫中具有线粒体缺陷的同介组织中的线粒体防御响应，甚至也可能作用于距离较远的组织。如化合物二甲双胍和白藜芦醇对线粒体都是轻度毒物，会诱导以AMP增加并且AMPK激活为特征的低能量状态。重要的是，二甲双胍可以通过诱导由AMPK和主要抗氧化调节因子NRF2(master antioxidant regulator，NRF2)介导的代偿应激响应从而延长秀丽隐杆线虫的寿命。最近的研究表明，二甲双胍是通过降低线虫肠道内微生物的叶酸和甲硫氨酸的代谢来延缓线虫衰老的。对哺乳动物而言，从生命早期即服用二甲双胍则可以延长小鼠的寿命。白藜芦醇和sirtuin激活因子SRT1720防御了线粒体损伤，并且依赖于PGC-IPGC-l式的线粒体呼吸，但是白藜芦醇并没有在正常饮食的条件下延长小鼠的寿命。关于PGC-1α对于长寿的作用的进一步证据是PGC-1α的过表达足以延长果蝇寿命UCPl线粒体活性。最后是线粒体解耦联作用——不管是从遗传学手段通过解耦联蛋白UCP1的过表达，还是服用化学解耦联剂2,4-二硝基酚通过质子泄漏的机制使ATP合成减少，均可以延长果蝇和小鼠的寿命。最近关于三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸延长线虫寿命的研究进一步证实，热量限制也是通过导致线粒体解偶联从而引起ATP合成减少来延长线虫寿命的。其关键在于α-酮戊二酸的增加，但在食物中添加或直接服用α-酮戊二酸会在人体中产生长寿效果。因为三羧酸循环发生在线粒体中，α-酮戊二酸及其靶点ATP合酶也都存在于线粒体内。另外，该效应还要依赖下游的雷帕霉素靶点(TOR)。线粒体功能对于衰老过程具有深远的影响，线粒体功能障碍会加速哺乳动物的老化，但是否改善线粒体功能（例如通过低毒兴奋效应）就可以延长哺乳动物的寿命尚不十分清楚，虽然在这个意义上已经存在具有启发性的证据。

（4）细胞老化过度

细胞老化被定义为与固有的表型变化相联系的细胞周期的永久性停止。Hayflick最早在1961年的时候通过人成纤维原细胞在培养基中的连续传代描述了细胞老化现象，现在知道这种老化是由端粒缩短引起的。还有一些其他的独立于端粒缩短之外的与老化相关的刺激，其中最引人注目的是非端粒DNA的损伤和INK4a/ARF基因位点的去阻遏表达，这两者都是随着时序老化(chronological aging)而进行性发生的，也都可以诱导衰老的发生。老化组织中老化细胞的累积常常通过使用替代指标如DNA损伤来推断。一些研究直接通过老化相关的β-半乳糖苷酶(Senescence-associated beta-galactosidase，SABG)来鉴别组织的老化。通过SABG和DNA损伤对小鼠肝脏中老化细胞详细的平行定量，得出老化细胞在年轻小鼠中大约占8%，而在老龄小鼠中大约占17%，在皮肤、肾和脾脏中也得到类似的结果，但在心脏、骨骼肌和肾脏中没有发现这种变化。

以上数据清楚地表明，细胞老化并不是衰老机体中所有组织的普遍共性。有证据可以很好地说明，老化的肿瘤细胞处于严格的免疫监视之下，并且通过自噬作用得到有效清除。随着衰老产生的老化细胞的积累可以反映老化细胞产生速率的增加与／或清除速率的降低是由于免疫应答下降的结果。由于老化细胞的数量随着机体衰老而增加，所以广泛推测细胞老化促使了机体衰老。但是，这个观点低估了细胞老化的主要目的，即通过免疫系统阻止损伤细胞的蔓延并触发其死亡。因此细胞老化可能是有助于将损伤细胞和潜在的致癌性细胞从组织中去除的有益的代谢反应。但是细胞周期检查点需要有效的细胞替换系统来清除老化细胞和动员祖细胞以重建细胞数量。在衰老的机体中，这个替换系统可能效率下降或是祖细胞再生能力耗竭，最终导致老化细胞的累积，从而可能加剧损伤，促使衰老。

近年来，人们已经认识到，老化细胞在分泌组(secretome)方面表现出急剧的改变，尤其是促炎因子和基质金属蛋白酶较多，这被称为“老化相关的分泌表型”。促炎分泌组也可能促进老化，除了DNA损伤以外，与老化相关最强的其他应激是过度的促有丝分裂信号。近期有报道列出了能诱导老化的五十多种致癌的或促有丝分裂的改变，为响应这种致癌性损伤而执行老化的机制的数量也已经有所增加，但是一般来说，最初报道的p16INK4a/Rb和p19ARF/p53通路仍是最重要的机制。考虑到p16INK4a（在较低程度上，p19ARF也是如此）的水平与小鼠和人类的基本上所有被分析组织的时序性衰老有关，那么这些通路与衰老的相关性变得更为显著。已知的其他基因或蛋白质中尚没有任何一个，其表达与跨组织、跨物种的时序性衰老以及年轻和老化组织之间平均有一个数量级的一系列差异之间有如此强的相关性。p16INK4a和pl9ARF都是由同一个基因座即INK4a/ARF所编码的。

最近的一项超过300个全基因组关联研究的(genome-wide association studies,GWAS)荟萃分析确定了INK4a/ARF基因位点是与最多种类的老化疾病相关联的基因位点。这些疾病包括几种心血管疾病、糖尿病、青光眼和阿尔茨海默症。这些发现将INK4a/ARF基因位点列为控制人类衰老和老化相关疾病的最好的证明基因。

尚有一个未解决的关键问题，在于疾病相关的INK4a／ARF等位基因是否存在功能上的缺失。p16INK4a和p53在诱导细胞老化方面的重要作用有利于p16INK4a诱导和p53诱导的老化促使生理性衰老的假说。根据这个观点，相比于在肿瘤抑制方面的有益作用，p16INK4a和p53的促老化活性可能就是一个可以容忍的代价了。早衰突变小鼠由于广泛的持久性的损伤表现出显著的老化水平，其早衰表型可以通过敲除pl6INK4a或p53基因而得到改善，例证为缺少BRCAI基因的小鼠、Hutchinson-Gilford早老症模型小鼠以及由于BubRI亚等位基因突变的染色体稳定性缺陷的小鼠。

然而也有其他证据表示出更复杂的情形，与其预期的促衰老作用相反，体内p16INK4a、p19ARF或p53肿瘤抑制因子适度增加的小鼠却表现出寿命的延长，这不能归因于其癌症发病率的降低。p53的敲除也加剧了一些早衰突变小鼠的表型。此外，正如上文提到的，p53和INK4a/ARF的激活能被视为皆在避免损伤细胞蔓延从而防止衰老和癌症的有益的代偿性响应。但是，当损伤扩大化的时候，组织的再生能力可能被耗竭或达到饱和，在这些极端条件下，INK4a/ARF响应就会变成有害的并且加速老化。

总的说来，细胞老化是针对损伤的一种有益的代偿性响应，即当细胞中出现太多缺陷时，为了防止癌症，机体会通过细胞老化使其停止分裂。但当组织再生能力耗竭的时候，细胞老化就会过度，从而变得有害且加速组织和机体的衰老。考虑到这些复杂性，对于细胞老化是否满足衰老机制定义的三条理想准则，不可能给出一个简单的答案。老化诱导的肿瘤抑制因子通路的适当增强可能延长寿命；同时，早衰动物试验模型中老化细胞的清除可以延缓老化相关的疾病。因此，两种概念上相反的干预都能延长健康寿命。

3．最终的功能性缺陷

机体在受到一、二级指标产生的损伤后，会尽力进行补救。当这种努力失败时，就会形成衰老研究中的第三级指标。例如，组织中的干细胞耗竭，导致无法进行再生；或者细胞间通信发生故障，引起炎症等问题，而慢性炎症与癌症有关。

(l)干细胞耗竭

组织再生能力的下降是衰老最明显的特征之一。随着老龄化过程带来的造血功能的下降，导致适应性免疫细胞产生的减少，一个被称为免疫老化(immunose-nescence)的过程，以及贫血和髓系恶性血液病发率的升高。一个类似干细胞功能损耗的状况已经基本上在所有的成体干细胞区室被发现，包括小鼠前脑、骨骼或肌肉纤维。研究发现，衰老小鼠造血干细胞细胞周期活性全面下降，比年轻小鼠经历更少的细胞分化。这与DNA损伤的累积和细胞周期抑制蛋白如p16INK4a的过表达有关。事实上老化的INK4a造血干细胞表现出比老化的野生型造血干细胞更强的植入能力以及升高的细胞周期活性。端粒缩短也是多组织老化过程中干细胞耗损的一个重要原因。这些只是干细胞损耗表现为多种损伤综合结果的一个更大的情形的例子。

虽然干细胞和祖细胞的增殖不足对于机体的长期维持是明显不利的，但是其过度增殖也可能通过加速干细胞耗竭而产生有害性。干细胞静止对于干细胞长期功能的重要性已经在果蝇肠内干细胞的例子中获得明确证实，即其干细胞的过度增殖导致干细胞耗竭和机体早衰。类似的情形也在p21基因缺失的小鼠中被发现，其表现出造血干细胞和神经干细胞的早老性耗竭。关于这方面，老化过程中INK4a的诱导和血清IGF-I的降低可能都反映出机体对保持干细胞静止的尝试。此外，近期的研究也表明，在老化的肌肉干细胞小生境中，FGF2信号转导的增强导致干细胞静止的丢失，并最终导致干细胞损耗和再生能力降低，但是抑制这个信号通路可以挽救这些缺损，由此增加了通过抑制FGF2信号转导来降低老化过程中的干细胞耗竭的可能性。据报道，饮食限制可以增强肠内和肌肉干细胞功能。

关于干细胞功能下降的一个重大争议在于细胞内在通路与外在通路相比的相对作用。近期的研究为后者提供了强有力的支持，尤其是将年轻小鼠的肌肉源性干细胞移植给衰老小鼠可以延长衰老小鼠的寿命，甚至于改善未检测到的供体细胞组织中的退行性改变。这表明这种治疗效应可能来自于分泌因子引起的全身性效应，更进一步地，联体异种共生实验(parabiosis experiments)证明，衰老小鼠中神经和肌肉干细胞功能的下降可以被年轻小鼠的全身因素所逆转。

药理学干预也被用来改善干细胞功能。尤其是雷帕霉素对mTORC1的抑制可以通过改善蛋白内稳态以及通过影响能量感应来延缓衰老，也可能改善上皮组织、造血系统以及肠道组织的干细胞功能。这也降低了解开雷帕霉素抗衰老作用机制之谜的难度，并且凸显了在此讨论的不同的衰老机制之间的相互联系。值得一提的是，可能可以通过药物抑制鸟嘌呤三核苷酸酶(guanosine triphosphatase, GTPase) CDC42（其活性在老化的造血干细胞中是升高的）的活性来使人类老化细胞恢复年轻。总之，干细胞耗竭被揭示为多种衰老相关损伤综合作用的结果，并且可能是构成组织和机体损伤的终极元凶之一。最近的研究表明，干细胞的“返老还童”可能在机体水平上逆转衰老表型。

(2)细胞间通信发生故障

在细胞自体改变之外，衰老还涉及细胞间通信的改变，包括内分泌水平、神经内分泌水平和神经元水平。因此，神经激素信号转导（如肾素-血管紧张素、肾上腺素、胰岛素／胰岛素样生长因子1的信号转导）在衰老过程中趋向于失调，伴随着炎症反应的增加、对病原体和癌前细胞免疫监视的下降以及细胞周围和细胞外环境组成的改变。

①炎症

细胞间通信一个突出的与老化相关的改变是“发炎”，例如伴随哺乳动物衰老而出现的低度促炎表型(Smoldering Proinflammatory Phenotype)。发炎可能源自多个原因，诸如促炎性组织损伤的累积，功能障碍更严重的免疫系统对病原体和有功能障碍的宿主细胞不能有效清除，老化细胞对促炎因子的分泌，NF-KB转录因子活性的升高，或是有缺陷的自噬反应的发生等。这些改变导致NLRP3炎性体和其他促炎通路的活性增强，最终导致白介素1 (IL-l)、肿瘤坏死因子和干扰素类的产生量增加。

炎症也参与了肥胖症和2型糖尿病的发病机制，这两种疾病促使人的衰老并与人的衰老相关。同样的，有缺陷的炎性反应也对动脉粥样硬化起到了重要的作用。

相关研究成果：

来自大肠杆菌的脂多糖定位至人动脉粥样硬化斑块中：① 虽然已经有实验证据表明肠道来源的脂多糖（LPS）可以促进动脉硬化发生，但在动脉粥样硬化病人中的作用还不清楚；② 10名经历动脉内膜切除术病人及15名对照中取出颈动脉和甲状腺动脉标本，进行大肠杆菌来源的LPS及其受体TLR4分析；③ 动脉硬化病人血液中LPS含量比对照组高，而颈动脉粥样斑块中的LPS及TLR4阳性与CD68阳性呈正相关，主要和巨噬细胞活化及Nox2的表达上调相关；④ 提示调节肠道菌群可能会对改善动脉粥样硬化有所帮助。

最近的研究发现，与老化相关的炎症抑制了表皮干细胞功能，进一步表明不同衰老机制之间错综复杂的关联，加速了衰老的进程。与炎症并行的，是适应性免疫系统功能的下降，这种免疫衰老可能由于免疫系统不能清除感染因子、感染细胞和处于恶性转化边缘的细胞，从而在全身水平加重衰老表型。此外，免疫系统的功能之一是识别并清除老化细胞以及在老化组织和癌前病变中累积的超倍体细胞。

相关研究成果：

NLRP3炎性小体突变，菌群与Treg联合确保肠道稳态：① 携带NLRP3炎性小体突变的Cryopyrin相关周期性综合征（CAPS）患者的皮肤、关节和眼睛中有自身免疫性炎症，但肠道中没有；② 携带Nlrp3 R258W突变的CAPS模型小鼠的肠道维持内稳态，而且对实验性结肠炎和结直肠癌具有很强的抗性；③ Nlrp3 R258W突变通过重塑肠道菌群，诱导增加调节性T细胞（Treg）以提高抗炎能力，；④ Nlrp3 R258W突变仅在固有层单核吞噬细胞中直接增强IL-1β（而非IL-18）的分泌，进而增加局部抗菌肽促进菌群的重建。

对老化组及全转录组学的研究也着重于炎症通路与衰老的相关性。NF-KB通路的过活化是衰老的转录特征之一。转基因小鼠老化皮肤中NF-KB抑制因子的条件性表达可引起该组织表型的恢复以及对应于年轻小鼠转录特性的恢复。最近的报道发现了炎症和衰老之间的新的联系：炎症和应激反应激活下丘脑中的NF-KB通路，诱导一个信号通路来导致神经元产生的促性腺激素释放激素Egonadotropin-releasing hormone(GnRH)的降低。GnRH的下降会促使大量老化相关的改变，如骨质脆弱、肌肉无力、皮肤萎缩和神经发生减少。GnRH治疗小鼠可以防止老化受损的神经发生，延缓其衰老的发展。这些发现表明下丘脑可能通过整合NF-KB驱动的炎症反应和GnRH介导的神经内分泌作用来调节机体的全身性老化。

相关研究成果：

长期使用糖皮质激素，大鼠生理和菌群显著改变：① 雄性Wistar大鼠口服地塞美松磷酸钠（DEX），持续7周；② DEX终止体重增加，减少了食物摄入，但引起脂肪累积；③ DEX引起脂肪及肝脏中的脂肪生成基因表达失调，与线粒体生物合成及功能相关基因的mRNA水平显著下调；④ DEX造成结肠菌群丰度及多样性的显著下降，并增加了炎症细胞的浸润，降低结肠的黏液分泌；⑤ DEX引起生理节律的改变或丢失，以及外周组织中生物钟相关基因的改变；⑥ 上述结果与较高的血清皮质酮水平及外周组织中GC受体上调相关。

炎症与衰老相关的进一步的体内研究证据在于mRNA衰减因子AUF1(mRNA decayfactor AUF1)，它与通过介导细胞因子mRNA降解造成的炎症反应终止有关。AUF1缺乏的小鼠表现出明显的细胞老化和早老表型，这种变异可以通过该RNA结合因子的重新表达而得到恢复。有意思的是，除了主导炎性因子mRNA衰减以外，AUF1也有助于通过激活端粒酶催化亚单位TERT的表达来保持端粒长度，再次表明单一因素可能对不同的衰老机制产生强烈的影响。

类似的情形也发生于sirtuin，它也对与老化相关的炎性反应有影响。几项研究发现，过去乙酰化组蛋白以及炎症信号通路组件可以下调炎症相关的基因。与这些发现相一致的是，SIRT1水平的下降与很多炎性疾病的发展和恶化有关，而药物激活SIRT1可能防止小鼠的炎性反应。SIRT2和SIRT6也可能通过NF-KB亚单位的去乙酰化和其目标基因的转录抑制来下调炎性反应。

② 他类型的细胞间通信

除了炎症以外，越来越多的证据还表明某个组织老化相关的改变会导致其他组织老化的特有的恶化，说明了老化表型的器官间的协同作用。除了炎性细胞因子以外，还有其他传染性老化(contagious aging)或旁观者效应(bystander effects)的例子，即老化细胞通过间隙连接(cell gap junction)介导的细胞-细胞接触和涉及ROS的过程来诱导邻近细胞的老化。正如利用过继转移模型(a-doptive transfer model)小鼠评估的那样，这种微环境有利于CD4 T细胞的与老化相关的功能缺陷表达。反之，针对单一组织寿命延长的操作也能延缓其他组织的老化过程。

（3）恢复缺陷的细胞间通信

有几种恢复老化过程中缺陷性细胞间通信的可能性，包括遗传学的、营养学的或药理学的干预。这些干预可能可以改善老化过程中丢失的细胞-细胞间的通信性能。这方面特别有意义的是，通过饮食限制异种共生实验中证实的基于使用血液源性的全身性因素(blood-borne systemic factors)来恢复青春活力的策略。此外，长期服用抗炎药物如阿司匹林可能延长小鼠的寿命和延缓人类的健康老化。另外，考虑到肠道微生物构成宿主免疫系统功能并发挥全身性代谢效应，可能可以通过控制人体内复杂的动态性的肠道微生态来延长人类寿命。