《上古医药》

关于衰老的结束语

关于衰老相关机制研究的证据表明,延长寿命的秘诀绝不仅仅是使用抗氧化药物或减少食量那么简单。虽然大量的自由基可能有害,但它们的存在也会触发保护性的应答。有专家认为,没有任何遗传学证据能说明增强机体的抗氧化防御能够延缓衰老。另外,虽然饮食或热量限制在动物试验中有效,说明机体会因为营养不足而启动保护性机制,但长期过度的营养缺乏,也同样会引起疾病。

虽然说要想增进健康并延长寿命,通过治疗减少或纠正基因组损伤仍然不是个短期内轻易就能实现的目标,但针对代谢调节系统的干预措施,可能更容易实施,而基于肠道微生物调节相关理论的益生菌膳食补充和辅助性防治将具有极大的潜力。人类基因组草图早已完成,人类蛋白组草图也已基本完成,随着肠道微生物组学、代谢组学、基因疗法、免疫疗法的发展,预计未来在疾病治疗和健康管理方面,将逐步走向个性化,菌群干预产品也会多样化。比如根据个体基因组测序、代谢组分析以及蛋白质组分析,结合肠道菌群(微生物组、宏基因组)的检测结果,选择特定功能的益生菌进行有针对性的干预,来实现延长机体寿命或防治相关疾病的目的。

自微生物学建立以来一直受到单纯培养的限制,而混合培养模式的出现为了解微生物开辟了另一条途径,也对微生物生态、共生、病理等领域产生了深刻影响。而从纯培养到混合培养的转变主要依赖于三项技术的进步:微流体技术、下一代3D生物打印、单细胞代谢组学。这些技术的进步有望在未来实现涉及三种及以上微生物的系统性大规模共生培养研究。相关最新技术包括:传统培养法、微流控技术、基于微滴的封装技术、不同的chamber等。

一、未来衰老研究的方向

对于人类衰老的研究存在周期长、取材难的问题,要深入研究衰老的机制和延缓衰老的方法,需要建立理想的试验体系,兼顾整体性和微观性的系统化研究。如短寿命的模式生物(酵母、线虫、果蝇、小鼠/大鼠、猴子等)存在很多与人类基本相同的高度保守的遗传通路,这对于衰老的整体研究非常有利。而体外培养的人类二倍体细胞是目前国际公认的研究人体衰老最好的模型之一,在衰老机制研究方面获得了大量成果,可作为机体衰老的微观模型。

然而这两种方式都只可借鉴,不可简单照搬到人类整体水平,前者结果并不能在人体上重现,而人类二倍体细胞的研究结果又受不同供体的年龄和衰老速率的影响。此外,体外培养的细胞难以反映出体内神经、内分泌和免疫的相互作用,也难以体现器官和组织中各种细胞的相互作用。因此,近年来更加完整的更为系统化的研究思路是将这两种方式结合起来,取长补短,即分别从模式生物模型和人类细胞模型进行研究;更进一步的可以结合相关的人类疾病模型,将获得的相关结果进行相互比较和验证,由此得到相对可靠的结论;再进一步则是通过人群调查和临床试验在人体整体水平进行研究和论证,尤其是在药物研究与开发方面,这是被广泛采用的研究思路和途径。

随着细胞和分子生物学的发展,对于衰老的研究也进展到了分子水平。衰老研究的标准化方面也在传统的日历年龄、组织结构和解剖学年龄以及寿命(包括个体平均寿命和物种最高寿限)等指标之外发展出了细胞和分子水平的衰老生物学标志(biomarker),如染色体端粒长度、β-半乳糖苷酶、DNA损伤修复能力、晚期糖基化终末产物、线粒体DNA片段缺失等。可以更为准确地反映机体的实际衰老程度,研究各种因素(遗传和内外环境等)对衰老的影响,评价药物、益生菌等对延缓衰老的疗效等。

二、关于衰老机制研究的总结与展望

总的来说,衰老的三级因素九大机制中,首要因素的四个机制的共同特征是非常明确的负向作用,都是损伤的诱因。相比于首要因素,二级因素是对损伤的应答,取决于其响应程度的强弱,存在反正两种作用,即低水平的时候表现为有益的作用,而高水平的时候变为有害的影响。这可以被视作是原本用来保护机体以防御损伤和营养不足的作用,但是当其过度或慢性累积的时候,就会颠覆其原本的目的,并造成进一步的损伤。三级因素是综合性的机制,直接影响组织内稳态和功能。

各机制之间虽然存在相互关联,但大体上还是可以归结出三级因素之间的层级性,即首要因素是触发诱因,其损伤结果日益累积;二级因素原本是有益于机体的,但是在被首要因素部分促进或加速的过程中逐渐累积负向作用;当由这两级因素引起的累积损伤不能被组织内稳态机制补偿的时候,三级因素的作用浮现出来。由于这些机制在衰老过程中是同时发生并相互关联的,因此,未来研究中理解其准确的因果关系是相当有挑战性的。改善人类健康确定衰老的机制有助于为将来关于衰老的分子机制研究建立框架,并为延长寿命制定干预措施。

下一代测序技术的快速发展可能会对衰老研究具有特殊的影响,尤其可以推动对衰老机体中单个细胞的遗传学和表观遗传学改变的评价。这些技术已经被用于检测极端长寿个体的全基因组序列,进行短寿和长寿动物物种间的比较基因组研究,并且以最大分辨率分析衰老相关的表观遗传学变化。模型动物功能得失的体内试验的并行研究必然将超越相关性分析,从而提供有利于推断这些衰老机制的因果关系的证明。除了个体衰老特点以外,还需要系统生物学方法来理解这些伴随和导致衰老的进程之间的机制的联系。此外,从基因组——环境相互作用来调控衰老的分子水平的分析将有助于判别能促进长寿的药物靶标。据推测,将会有更成熟的方法来最终解决很多当下未解决的问题。这些方法的结合将形成对衰老机制更细致的理解,并促进未来的人类健康长寿。