益生菌(probiotics)是指通过定植作用改变宿主某一部位菌群的组成，从而产生有利于宿主健康作用的单一或组成明确的混合微生物。在食品、医药等领域应用较多的益生菌主要有7个属，包括乳杆菌属、链球菌属、肠球菌属、乳球菌属、片球菌属、明串珠菌属和双歧杆菌属。目前已知的乳酸菌发挥作用的机制除了定植、主要代谢产物（乳酸等）改善肠道内环境、有效酶活力外，其他代谢产物（如短链脂肪酸、细菌素、胞外多糖、维生素等）也发挥着重要的作用。

机体肠道系统中存在着大量的细菌来维持肠道的微生态平衡，这些细菌的主要功能之一就是代谢功能，表现为对膳食中难消化物质的发酵。细菌可以通过不同的代谢途径来分解物质，产生能量和营养物质供给自身生长，同时对宿主产生有利的影响。短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)是大肠细菌代谢的主要终产物，是碳链为1-6的有机脂肪酸，主要由厌氧微生物发酵难消化的糖类而产生。SCFA主要包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸和异己酸；其中前三者含量最高，占短链脂肪酸的90%-95% 。

SCFA的重要作用表现为：影响结肠上皮细胞的转运，促进结肠细胞和小肠细胞的代谢、生长、分化，为肠黏膜上皮细胞及肌肉、心、脑、肾提供能量，增加肠道血液的供应量，影响肝对脂质和糖类的调控等。

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肠道菌群产生的丙酸或在自闭症中有潜在作用：① 自闭症患者的淋巴母细胞系（LCL）存在线粒体功能障碍（AD-A）和正常（AD-N）两个类群；② 丙酸对健康人LCL及患者的AD-N型LCL的免疫基因表达影响甚微；③ 丙酸可显著激活自闭症患者的AD-A型LCL的免疫相关基因，更多类型和数量的免疫相关基因的表达发生改变，特别是人白细胞抗原和免疫球蛋白的表达显著上调；④ 尽管细胞实验有剂量效应、组织特异性等问题，该结果提示肠道菌代谢产物可激活代谢异常的LCL的非典型免疫反应。

一、SCFA的产生及影响因素

1．SCFA的产生

SCFA是结肠内重要的有机酸阴离子，由饮食中的糖类经肠道细菌酵解生成。其底物主要是非淀粉多糖、不可消化淀粉，其他如不可吸收寡糖、少量蛋白质及胃肠道分泌物、黏膜细胞碎屑也与SCFA的生成有关。盲肠、结肠是细菌酵解的主要部位，其内容物每克含菌量高达1011—1012CFU，结肠的无氧状态为厌氧菌酵解提供了理想的环境与场所。升结肠和盲肠中SCFA的含量较高，这是由于此部位的细菌首先接触到经小肠输送来的糖类，发酵活性最强。虽然升、降结肠中SCFA的浓度不同，但乙酸：丙酸：丁酸的比率却相同。

到达结肠的糖类，有些是还未消化吸收的食物残渣，有些是黏蛋白及宿主的分泌物，其数量和类型主要取决于食物在胃肠道被消化吸收的程度，这些物质都可在结肠中被微生物发酵。

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靶向肠道营养结合受体以治疗肥胖（综述）：① 胃肠道激素在调节食欲和血糖稳定方面有重要作用；② 肠道中的GPRC6A、CasR等受体感知蛋白质消化后产生的氨基酸及多肽；③ FFAR1/4受体感知脂肪消化后产生的长链脂肪酸，GPR119受体感知甘油一酸酯（MAG）；④ SGLT-1等受体感知碳水化合物消化后产生的葡萄糖，GLUT5受体感知果糖，FFAR2/3受体感知短链脂肪酸；⑤ 营养物质结合受体后调节肠道内分泌细胞分泌的食欲调节激素，如胃饥饿素、CCK、GIP、PYY、GLP-1等；⑥ 胃肠道激素可作为治疗肥胖的靶点。

肠道细菌酵解不需要氧分子或其他无机离子作为最终电子受体，酵解反应自行平衡。肠道细菌对糖类代谢的主要终产物是乙酸、丙酸、丁酸、二氧化碳、甲烷、氢气和水。其中乙酸、丙酸、丁酸所占比例高达85%。不同酵解底物生成的SCFA的总量、比例不尽相同，但乙酸盐所占比例最高，可溶性纤维果胶生成乙酸、丙酸、丁酸的比例为80：12：8，淀粉为62：15：22，通常混合餐为63：22：8。20g糖类在结肠中被代谢，约可生成200mmol/L的SCFA。

进入结肠的蛋白质和氨基酸进行肠酵解后的主要产物也是短链脂肪酸。梭菌能够利用多种氨基酸生成相应的有机酸，如可通过丙烯酸途径由丙氨酸产生丁酸，也可在苏氨酸脱水酶和酮酸脱氢酶的参与下由苏氨酸产生丙酸。乙酸可通过Stickland反应从甘氨酸产生，也可通过谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、丝氨酸的发酵而产生。谷氨酸的主要发酵产物是乙酸和丁酸，进行厌氧代谢有两个途径，一个是甲基天冬氨酸途径，常见于梭菌；另一个是羟基谷氨酸途径，常见于梭杆菌、消化链球菌和氨基酸球菌。

2．底物对SCFA产生的影响

许多研究结果表明，糖类底物（如寡糖、非淀粉多糖、淀粉多糖）不同，结肠微生物发酵产生的短链脂肪酸的比例和生理作用也不同。

寡糖是指由2-10个单糖通过糖苷键连接而成的低聚合度的糖类化合物，可通过被肠道细菌发酵而对机体产生积极的作用。许多研究发现，果寡糖可以改善机体对胆固醇的代谢，而这与其在肠道被发酵而产生的短链脂肪酸有关。

许梓荣等的研究表明，每日饮食中添加5%果寡糖可以提高结肠中乙酸、丙酸、丁酸以及血浆中乙酸的水平，此外，果寡糖抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的活性，可能是通过其发酵代谢产物丙酸和乙酸发挥作用的。给断奶仔猪饲喂一定量的异麦芽糖低聚糖，会使其盲肠、结肠内的乙酸、丙酸、丁酸浓度显著升高，研究表明，肠道中SCFA的升高和pH的降低有利于肠黏膜保持完整的形态结构并促进黏膜细胞的增殖。粪便细菌的体外发酵试验表明，不同种类的寡糖被降解成不同种类的短链脂肪酸，如果胶原与木聚糖降解的主要产物是乙酸，阿拉伯半乳聚糖的降解产物则以丙酸为主。

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研发新抗生素，也有轻重缓急：① 根据10个标准和25种耐药方式，采用多标准决策分析方法，确定20种耐药菌的重点、高和中优先级排序；② 重点优先级细菌包括碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌、碳青霉烯和第三代头孢耐药肠杆菌；③ 高优先级革兰氏阳性细菌为耐万古霉素粪肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，耐克拉霉素幽门螺杆菌、耐喹诺酮空肠弯曲杆菌、淋球菌和伤寒杆菌的社区获得性感染；④ 应开发针对耐多药结核和革兰氏阴性菌以及社区获得性感染的耐药菌的抗生素。

红斑狼疮患者与小鼠模型的肠道菌群：① 采用菌群采样、16S rRNA分析和宏基因组预测，研究NZB/W F1小鼠模型和14例活动期SLE患者及17例非SLE对照组的肠道菌群；② 采用PCoA方法，NZB/W F1小鼠肠道菌群的结构与多样性，在狼疮发病前后发生持续性明显变化；③ 采用地塞米松干预SLE样症状，肠道内乳酸杆菌丰度高，与严重的疾病状态可能相关；④ 活动性SLE患者肠道菌群的改变包括细菌种类的变化、多样性下降、革兰氏阴性菌增加，但厚壁菌门/拟杆菌门的比例无明显变化。

大多数膳食纤维的主要组成成分是非淀粉多糖，经肠道细菌发酵可产生短链脂肪酸，这可能影响肝脏葡萄糖的生成。不同的多糖底物经发酵后可以产生不同比例的SCFA，这主要是由于糖类结构的不同而影响肠道中不同菌群的发酵能力。常见的非淀粉多糖包括谷物β-葡聚糖、戊聚糖等。谷物β-葡聚糖被证明具有降低血清胆固醇和调节糖尿病人血糖水平等生理功能，这些作用的发挥与其在消化道的代谢有关，即β-葡聚糖在消化道的发酵产物会影响它的生理活性。添加不同分子量和不同剂量的燕麦β-葡聚糖能够促进肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖，抑制大肠杆菌的增殖。

肠道中益生菌的存活数量影响其对底物的发酵能力，已有研究报道，一种含乳酸杆菌的燕麦发酵饮料可以增加人体粪便中SCFA的含量，影响粪便pH以及粪便的细菌数量，但是饮用添加双歧杆菌和乳酸杆菌的酸奶连续3周后，粪便中SCFA的量没有发生变化，说明底物被发酵的能力可能和肠道中菌群的变化有关。申瑞玲等的研究表明，给小鼠灌胃燕麦β-葡聚糖可以增加结肠内丁酸的产生。丁酸盐是所有发酵产物中最重要的一种，是人类结肠、盲肠上皮细胞最重要的能量来源，在维持肠道内环境稳定和预防结肠癌发生等方面有着重要的作用。

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双歧杆菌与免疫系统的互作（综述）：双歧杆菌可与人体免疫细胞互作，调节先天性及适应性免疫相关的特定信号通路；双歧杆菌的免疫调节功能表现出菌株特异性：动物双歧杆菌及长双歧杆菌可促进Th1型免疫反应，两岐双岐杆菌可引起Th17极化，另有一些双歧杆菌物种可促进调节性T细胞（Treg）；双歧杆菌通过各种分子与免疫细胞互作，包括蛋白与多肽（例如菌毛、肽聚糖水解酶TgaA）、胞外多糖（EPS）、DNA等；双歧杆菌的糖代谢可促进不同双歧杆菌菌株之间的互养，从而维持肠道免疫平衡。

一文读懂低FODMAP饮食（综述）：① FODMAP包括可发酵低聚糖、二糖、单糖及多元醇；② 细菌发酵FODMAP后产生短链脂肪酸及气体，可通过影响肠道菌群、动力、通透性、免疫活化等因素造成胃肠道症状；③ 低FODMAP饮食可缓解肠易激综合征患者的症状，但临床试验结果表明与其他饮食干预措施相比并无明显优势；④ 低FODMAP饮食包括3个阶段：排除对低FODMAP饮食不敏感的患者、重新引入FODMAP饮食、设计个性化的低FODMAP饮食并维持；⑤ 可寻找生物标记物以鉴别对低FODMAP饮食敏感的患者。

香港成人的肠易激综合征治疗方案：① 由肠胃病、营养学等多学科专家组成的小组召开会议，对肠易激综合征（IBS）进行诊疗评估并达成四部分24项共识；② 明确长期及短期患者的评估测验方法，对疾病及并发症患者力求准确诊断并细化治疗方案；③ 针对患者的心理压力状态，通过交叉学科方式完成身心治疗；④ 低FODMAP饮食可改善症状，饮食辅助疗法要充分考虑食谱制定、食品过敏控制等问题；⑤ 多采用奥替溴铵、利福昔明等止痉挛药物，益生菌和粪菌移植等新方法的效果则须持续进行评估。

肠道菌群参与预防缺血性损伤：① 丁酸盐可通过缓解炎症及维持肠道屏障结构，在小肠缺血性损伤中起保护作用，乳酸盐可通过肠道菌群转化为丁酸盐；② 大鼠灌注乳酸盐对肠道缺血有保护作用，与丁酸盐的效果类似；③ 用乳酸盐和甲氧基乙酸盐（乳酸-丁酸盐转化的特异性抑制剂）进行灌注，保护效应消失；④ 抗生素治疗也会消除这种保护效应，导致乳酸灌注的切片与对照切片类似；⑤ 丁酸盐和甲氧基乙酸盐灌注不会消除分泌的增加，缺血保护是由乳酸盐向丁酸盐的微生物转化所介导。

Tatsuya Morita等的试验结果显示，给大鼠饲喂土豆和直链玉米淀粉的混合物时，大鼠盲肠内产生大量丁酸。抗性淀粉也是一种结肠细菌发酵的底物，大鼠盲肠内容物中SCFA的含量随抗性淀粉摄入量的增加而增加。David等对健康人群所做的试验表明，含有抗性淀粉的膳食可以增加粪便中丁酸的产生，且平均产生的粪丁酸和SCFA之比高出对照组31%，这对结肠健康是有利的。丁酸是结肠细胞的一种重要能源，因此，有学者提出，结肠疾病如溃疡性结肠炎是能源缺乏性疾病。目前，虽然还没有确切的数据表明结肠丁酸可以预防结肠癌，但研究发现，结肠癌病人的血液中丁酸和SCFA之比比正常人的低。

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莲子抗性淀粉的结构特征和潜在益生元效应：① 用乙醇沉淀法（浓度分别为20%和30%）分离莲子抗性淀粉得到两种组分，LRS3-20%和LRS3-30%；② 相比LRS3-30%，LRS3-20%的溶胀力和溶解度较小，但两者水分和抗性淀粉含量无显著性差异；③ LRS3-20%表面粗糙且明显可见分层条状和沟槽状，LRS3-30%表面相对光滑；④ 二者为B型晶体结构，LRS3-20%含较多有序结构和双螺旋体；⑤ LRS3-20%对双歧杆菌和嗜酸乳杆菌表现出较高的益生元活性，或可在食品产业中作为益生元。

3．其他因素对SCFA产生的影响

SCFA的种类和数量还受到pH、发酵基质的数量、类型、降解速率、降解程度以及肠道菌群和宿主生理状态等因素的影响。在升结肠偏酸的环境中，未被小肠消化的物质提供的可利用的底物多，细菌生长活力高，引起SCFA的浓度也很高，可达142mmol/kg；当肠内容物进入降结肠时，可酵解的底物减少，酵解速率降低，SCFA浓度亦下降，只有96mmol／kg。

结肠细菌的种类或培养条件对产生的SCFA类型和数量都有很大的影响。产气荚膜杆菌在碳源限制培养时，主要产物为乙酸、丁酸、琥珀酸和乳酸；短双歧杆菌在糖类限制的条件下，主要产物是甲酸和乙酸，碳源过多时主要是乙酸和乳酸；卵形拟杆菌在碳源限制时，主要产物为乙酸、琥珀酸和丙酸，碳源过多时则主要为乙酸和琥珀酸。结肠内淀粉的量增加时，粪便样品中水解淀粉的细菌在厌氧菌总数中的比例增加，产生的丁酸浓度及其在SCFA中的比例也随之增加。

二、SCFA的吸收

虽然肠内SCFA生成量较大，但每天粪便排出量仅为7-20mmol，这是因为大部分SCFA在结肠内已被吸收。正常生理状况下，结肠内SCFA以阴离子形式存在，但其吸收通过离子与非离子形式进行，以经由上皮的非离子形式弥散为主。因此，SCFA的吸收需要肠腔内的阳离子，可以通过盲肠、近端结肠上皮的Na+-K+泵交换，或将CO2转化为碳酸而分解出阳离子(H+)与碳酸氢根(HCO3-)。在细胞内，一旦SCFA重新离子化，阳离子就与Na+交换，后者再通过Na+-K+ ATP泵出。而离子形式的SCFA吸收可能经由SCFA--HCO3-交换，因此，SCFA吸收过程刺激了肠道Na+、Cl-的吸收以及HCO3-的分泌，SCFA对肠道电解质和水的吸收起着重要的作用。若以碳14标记的SCFA输入结肠，15分钟后即可在呼出气中检出，6小时内50%的标记物经呼吸系统排出。增加吸收面积或吸收时间、提高腔内浓度都可增加SCFA在肠道的吸收。不同的SCFA在结肠不同节段的吸收率不同，乙酸在盲肠与近端结肠的吸收率最高，而丁酸在远端结肠的吸收率最高。

三、SCFA的代谢

一旦结肠黏膜上皮细胞吸收了乙酸、丙酸、丁酸，可转运至肝脏进一步代谢或被结肠黏膜上皮细胞用作能源消耗。乙酸和丙酸的代谢部位与丁酸不同，发挥的功能和作用亦不相同。

体外培养的游离结肠上皮细胞，75%的氧消耗来自丁酸盐的氧化。若丁酸是唯一可利用的能源，可完全被结肠黏膜上皮细胞利用，生成酮体和CO2。体外研究表明，在葡萄糖、酮体、谷氨酰胺等作为呼吸能源时，结肠黏膜上皮细胞首选丁酸。只有少量丁酸盐可透过结肠黏膜上皮细胞，因此丁酸门静脉血浓度很低。与此相反，相当量的乙酸、丙酸未被结肠黏膜上皮细胞代谢，而是经门静脉转运至肝内作为能源。静脉血中，乙酸的浓度在禁食时为50μmol/L，进食后在肠道细菌酵解糖类后可达100-300μmol/L，无结肠的病人则乙酸浓度很低。乙酸盐半衰期仅几分钟，可被脑、骨骼肌和心肌所代谢。在肝内，乙酸可用来合成长链脂肪酸、谷氨酰胺、谷氨酸盐及β-羟丁酸，而约50%的丙酸在肝内被用作糖原异生的底物。在动物试验中发现，丙酸盐可引起血胆固醇水平下降。人体试验结果表明，丙酸盐能抑制肝脏合成胆固醇，并使血胆固醇向肝脏内再分布。

四、SCFA的生理功能

1．促进肠道水和Na+吸收

非离子化短链脂肪酸的吸收可促进Na+-H+交换，刺激Na+的吸收。丁酸还可通过产能提供ATP，增加细胞内CO2的含量，CO2经碳酸酐酶作用产生H+而促进Na+-H+变换；Na+的吸收又刺激了SCFA的吸收。结肠黏膜上皮细胞对Na+的吸收增加，然后增加对水的吸收，由此可以推测，饮食性纤维生成的SCFA具有抗腹泻作用。抗生素抑制肠道菌群，减少SCFA生成，引起肠道水钠吸收降低，可导致抗生素相关性腹泻。肠道管饲营养时，由于大部分配方中糖类大都在小肠吸收，因而结肠细菌的发酵底物减少，SCFA生成相应减少，这使得结肠黏膜上皮细胞营养不良和结肠内水钠的吸收降低，容易引发腹泻。

2．促进结肠细胞增殖

用放射性元素标记的胸腺嘧啶脱氧核苷进行动物试验，结果表明，饮食中添加纤维素可提高结肠隐窝上皮细胞的更新和迁移。将瓜尔豆胶和果胶添加到大鼠的饮食中，发现其结肠上皮细胞增殖加快，而低纤维饮食导致以黏膜发育不全、结肠上皮细胞增殖减少为特征的结肠萎缩。流质饮食中添加可溶性纤维可促进病人术后结肠上皮细胞的增殖，进而维持结肠黏膜的完整。给结肠内灌注丁酸，能促进黏膜生长，表现为黏膜总量、DNA含量和有丝分裂指数的增加。

给大鼠结肠灌注乙酸、丙酸、N-丁酸混合液，能增加空肠、近端结肠黏膜DNA含量，刺激肠上皮细胞增殖。其中丁酸对结肠上皮细胞增殖与黏膜生长起主要作用，对隐窝上皮细胞增殖的剂量依赖性、刺激作用强弱的顺序是丁酸>丙酸>乙酸。

相关研究成果：

车前子多糖改变大鼠的结肠菌群并缓解2型糖尿病：① 在高脂饮食及链脲霉素诱导的2型糖尿病大鼠中，研究车前子多糖（PLP）的作用；② PLP显著降低2型糖尿病大鼠的血糖、胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、非酯化脂肪酸及丙二醛浓度，显著增加高密度脂蛋白-胆固醇的水平，并提升抗氧化酶的活性；③ 另外，PLP可显著影响大鼠结肠菌群的多样性，改变普通拟杆菌、发酵乳杆菌、洛氏普雷沃菌及Bacteroides vulgates等细菌的丰度；④ PLP的抗糖尿病效应可能与肠道菌群改变及短链脂肪酸水平增加相关。

3．提供能源底物

结肠中经由酵解产生的能量主要依赖于饮食性糖类的质和量。如果人们平衡饮食，理论上3%-9%的机体总需求能量来自于肠酵解产生的能量（20-60g物质被酵解），以淀粉为主食的人群所占比例更高。SCFA作为首选的代谢性底物，提供结肠黏膜所需总能量的70%，其中大鼠结肠上皮细胞首选的能源物质是丁酸。在远端结肠发生的主要是丁酸的氧化，而葡萄糖、谷氨酰胺的氧化则主要在近端结肠。人类结肠细胞对SCFA能源物质的选择利用与大鼠中的发现相类似。

4．增加肠血流

向肠腔内灌注SCFA,结肠血流可增加24%，这证明SCFA有扩张结肠血管的作用，作用最强的是丁酸。在SCFA混合物调控组蛋白乙酰化的作用中，丁酸和丙酸存在累加效应，而乙酸则不具备，说明生理浓度的丙酸和丁酸比其单独存在具有更加复杂的生物效能。单独使用丁酸不能上调肠上皮高血糖素原和葡萄糖转运蛋白2 (GLUI-2)基因的表达，而SCFA混合物可以上调上述两个基因的表达，表明SCFA间具有协同调控作用。

为探讨结肠细胞上负责SCFA活性的候选基因，相关研究者总共分析了SCFA不同表达的30000个基因序列，所有的基因通过寡核苷酸芯片来鉴别。其中，丁酸对基因表达有最显著的影响，乙酸影响最小。因此，在分子水平方面，SCFA对基因表达的应答是有差异的，从而对研究膳食纤维生物活性的基因鉴别有重要的作用。

5．降血脂和降血糖

SCFA混合物可以刺激盲肠膳食纤维的发酵，从而影响血液中胆固醇的水平，经结肠吸收以后由肝脏代谢用作能源，并可以抑制HMG-CoA合成。有文献报道，日常饮食中添加丙酸钠会使猪血清中胆固醇水平以及肝脏中HMG—CoA还原酶活性显著降低。但Hara等的试验发现，给大鼠饲喂SCFA的混合物可以降低血液胆固醇水平，而乙酸是其中的有效成分，它可以抑制外周组织胆固醇的合成，但具体的作用机制还不清楚。目前SCFA中降低血液胆固醇的成分是有争议的，需要进一步的研究才能证实。体外试验结果表明，丙酸可能可以抑制胆固醇的合成，提高高密度脂蛋白和三酰甘油的比例。膳食中的丙酸还能降低血糖和胰岛素水平，肝中的丙酸可以调节糖类和脂肪的代谢。在反刍动物类，丙酸是合成葡萄糖的主要前体，而对于人类，目前还没有确切的研究结果表明丙酸对人体的糖类代谢有明显的影响。有研究表明，长期给予丙酸盐可降低空腹血糖的浓度，这可能与其抑制肝脏释放葡萄糖有关。

相关研究成果：

菌群胆汁盐防御系统的重要性和降低血清胆固醇的机制：胆汁酸具有抗菌活性，且革兰氏阳性菌对其更敏感；但细菌可通过多种防御机制在胆汁酸环境中生存，如改变细胞壁理化性质，选择性的合成核苷酸和脂质代谢相关蛋白，产生胞外多糖、外排泵和转运体等；细菌（乳杆菌属，双歧杆菌属，梭菌属，拟杆菌属）中广泛存在胆汁酸盐水解酶；益生菌（尤其是乳酸杆菌和双歧杆菌）可通过去结合胆盐、胆固醇同化、用去结合胆盐共沉淀胆固醇、催化胆固醇转化为不溶性的粪甾醇等方式，以降低血清胆固醇。