众所周知，150亿年前，宇宙的诞生奠定了地球产生的物质基础。地球作为一个行星起源于46亿年以前的原始太阳星云，此后，地球系统由简单到复杂，各个组成部分既相互联系又相互影响，地球系统的运动带来了形貌变迁，生命现象和生命活动共同构成了地球的历史。

地球在46亿年前的发展史中，经历了一场又一场的生物进化，其中微生物发挥了不可磨灭的作用，原始的地球没有有机物，甚至连现代高等生物生存所必需的氧气都没有，但毫无疑问，最早出现在地球上的生物一定是微生物。由于原始微生物不需要氧气，能够通过转化各种无机物获取能量，所以能在古地球的严酷环境中顽强生存。我们从现代微生物中也可以找到这些原始生物的影子：耐热菌、耐盐菌、厌氧菌等。早期的微生物默默地生存、繁衍、进化，为地球积累有机物。大约27亿年前的某一天，蓝细菌闪亮登场，这是一种能够进行光合作用的微生物，通过光合作用，产生氧气，这可能是地球上最早出现的氧气。不过这些宝贵的氧气产生后，并没有立即释放到空气里，而是和当时的水体中，溶解的大量金属离子，形成金属氧化物，并沉积到水底。现在的很多铁矿、铜矿等可能就是那个时候形成的。金属的沉积，使水体中的金属离子浓度逐渐减低，为更复杂的生物诞生创造了有利环境。

随着水体中金属离子的减少，蓝细菌产生的氧气开始进入空气，并逐渐积累起来。这些氧气的存在改变了地球的面貌，原来占优势的厌氧微生物只能在一些没有氧气的环境生存，而接触氧气对他们来说往往是致命的，与此同时，各种喜氧的微生物占领了地球的空间，就加速了生物进化的过程。经过大约20亿年，空气中氧气含量终于达到3%，为动物和植物的出现创造了条件。新出现的植物更是加入到生产氧气的行列中，使得空气中氧气浓度的提升大大加快。

微生物在地球上的繁衍，不仅产生了氧气，还参与了土壤的形成，为动物、植物的生存提供了空间，它们还帮助地球上的各种元素进行循环利用。以生命必需的氧元素为例，就是在微生物操纵下，在氮气、蛋白质（氨基酸）硝酸盐、亚硝酸盐、铵离子等多种形式间转换。

微生物通过固氮为植物提供营养，通过分解动物排泄物和动物遗骸，将氮元素转换为氮气或植物可以吸收的形式。保证了氮的循环利用，使地球上的生物不会因为缺氮而无法繁衍生存。

迄今为止，我们发现了最古老的生物化石，是来自澳大利亚西部，距今约35亿年前的岩石。这些化石类似于现代的蓝藻，是一种原始的生命，是肉眼看不见的。它的大小只有几个微米到几十个微米，因此我们可以说，生命起源不晚于35亿年。而地球年龄大约有46亿年。有了这两个数据，我们就可以计算出生命起源的年龄。大致在46亿到35亿年之间。另外，在格陵兰的38.5亿年的岩石中发现了碳，我们知道，碳分两种，一种是无机碳，一种是有机碳，还有重碳和轻碳之分。因此我们根据碳的重轻之分，就可以推测碳的来源，科学家们根据这些碳的同位素分析，推测这些碳是有机碳，是来源于生物体。也就是说，我们把生命起源的时间大大缩短了，也就是在距今46亿年到38亿年之间，自从地球上有生命出现之后，一直到现在，就是生生不息的生命演化史。

地球微生物组计划或只捕捉到极有限微生物多样性：地球上或存在超过1万亿种细菌、古菌、真菌，地球微生物组计划（EMP）正在尝试对其进行多样性研究。 Thompson等利用16S测序发表了EMP首批成果，目前可获基因信息的微生物占所有子类的比例不到15%，样本与实际多样性存在明显差异，同时对于群落结构广义生态模式的研究也受到DNA样本及复原技术的限制，导致极端生境类群等研究领域的空缺；基因组测序等技术的应用将有助于EMP项目对微生物基因及群落多样性与其表征价值进行更多研究发现。

按照生物分类法，我们可以把有生命的个体即生物分成非细胞生物和细胞生物，非细胞生物包括病毒，而细胞生物分为古菌域、细菌域和真核域，真核域则包括真菌界、原生生物界，植物界和动物界。而我们人类，属于动物界，而动物大约产生于7亿年前，演化自一个鞭毛真核生物。现在发现的动物化石多是在5亿4千万年前的寒武纪大爆发时的海洋物种。

海洋桡脚类动物肠道菌群的季节性变化：在北大西洋副热带环流进行为期两年的季度性探索，发现桡足类动物体内的厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌稳定存在，其变化具有同步性，可能与营养条件有关；桡足类动物的肠道菌群与海水菌群不同，提示桡足类动物长年、特定的社群稳定性；菌群主要的短暂变化发生在早冬和早春，尤其是聚球藻属的相对丰度可以达到65%，主要因水体中的浮游细菌增加，桡足类动物以此为食；专/兼性厌氧菌的存在表明在缺乏营养的开放海洋中，厌氧反应也时有发生。

动物可分为真后生动物亚界和侧生动物亚界。在寒武纪以前两侧对称的生物已经出现并呈现多样化，贵州考古挖掘出来的“贵州小春虫”化石是现今发现的最古老两侧对称动物，距今6亿到5.8亿年，最早的脊椎动物是一种无颌的鱼形动物，是在中国云南省昆明市发现的昆明鱼，距今约5亿3千万年，根据目前人类掌握的化石证据，哺乳动物被认为最早出现在2亿多年前的古生代的三叠纪，并于新生代取代恐龙（2.3-0.65亿年前）占据生态优势并开始繁殖，成为陆地上占支配的动物至今，灵长类的进化史可追溯到6500万年前。它们是当时造成物种灭绝（特别是恐龙）的大灾难下幸存的胎盘哺乳动物之中，最古老的一群。

长臂猿科是人科最亲近的旁系群，两者共同组成了人猿总科。现今生物学的研究表明，猩猩属是在1400万年前从它们祖先那里分化出来的。猩猩也叫人猿，红猩猩、红毛猩猩，与猴子最大的不同的地方就是没有尾巴，能用手或脚取东西。与人类基因相似度达96.4%，平均寿命40年，平均身高171-180cm。黑猩猩属与人类有最近的共同祖先，研究指出人类和黑猩猩属有99.4%的基因相似度，智商相当于人类5-7岁，再然后智人出现，属于人亚科中的人属，人类和黑猩猩拥有共同祖先古猿，大约在700万年前，人类与黑猩猩步入了不同的演化过程，古猿经过能人，直立人，海德堡人，最终在20万年前形成了智人，也就是我们现代人，法国科学家米歇尔·布鲁内特年复一年，直到2001年第26次远征时发现了一个破碎变形的头骨，取名图买头骨，距今约600万年，能直立行走，很有可能就是人类最原始的祖先。

花了这么大的篇幅介绍就是为了说明一点，人是由微生物进化而来的，人类进化的每个阶段都离不开微生物，即使是新出生的胎儿，在分娩过程中就接触了母体的微生物。妈妈的产道，是刚刚降生的婴儿们接触菌的第一人生途径，哺乳过程中，妈妈的乳房又为他们的肠道输入了更多的菌，一个一岁的孩子肠道内就有9种常见的菌，以均数顺序依次落生在肠道里，它们是类杆菌、双歧杆菌、肠杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、厌氧菌、葡萄球菌和酵母样菌。其中以厌氧菌为主。

不仅肠道有，同样口腔、呼吸道、泌尿道和皮肤都有，它们共同组成人体的微生态系统。庞大的菌群之间相互依存，相互制约，处于相对平衡状态，构成体内最大的微生态环境，就像湿地上厚厚的植被一样，涵养着人体的“水土”，成为保护人体健康的“卫士”，抵御疾病侵袭的天然屏障。微生物是地球种类最多，最庞大的群体。也可以说，我们是生活在一个微生物的世界，微生物早就融入了我们的生活。上古医药认为人类的生老病死等均与微生物密切相关，调整和利用微生物完全可以防治疾病，从而达到延年益寿的目的。

《黄帝内经·灵枢天年·第五十四》中说：“五脏已成，神气舍心，魂魄毕是，乃称为人。”这段话形象的说明了人体胚胎的形成，必须以父母精血为基础，父与母的精气结合才能形成新的生命，既然新的生命来源于父母的精气，那么精气充盛与否就决定了新生儿先天禀赋的强弱。

明代医家万全在《幼科发挥》中说道：“子之羸弱，皆父母精血之弱也，所谓父强母弱，生女必羸，父弱母强，生男必弱者是也。”清代医家陈复正在其《幼幼集成》中更是进一步指出：“胎弱者，禀受于气之不足也。子于父母，一体而分，而禀受不可不察。如禀肺气为皮毛，肺气不足，则皮薄怯寒，毛发不生；禀心气为血脉，心气不足，则血不华色，面无光彩；禀脾气为肉，脾气不足，则肌肉不生，手足如削；禀肝气为筋，肝气不足，则筋不束骨，机关不利；禀肾气为骨，肾气不足，则骨节软弱，久不能行。此皆胎禀之气，随其胎气而求之。”先天禀赋好则体质壮实少病，先天禀赋差则体质羸弱多病，五脏若先天禀赋不足，则人体容易出现相应的脏腑组织功能病变。

先天禀赋不足往往影响后天疾病的演变、预后及其寿命。《医家金鉴》云：“人感受邪气，因其形藏不同，或从寒化，或从热化，或从虚化，或从实化。”由于受先天所禀赋之体质所决定，人体感受邪气的从化则各有差异。对疾病的预防也有影响，有的容易复发，有的则不易复发，正如金之四大家张子和所说：“人之所禀，有强有弱。强而病，病而愈，愈而后必能复其旧矣；弱而病,病而愈,愈而后不必复其旧矣。”

西医学则认为人类有遗传性疾病，因为受精卵中的遗传物质（染色体、DNA）异常，或生殖细胞所携带的遗传信息异常所引起子代的性状异常。通俗的说也就是精子和卵子里携带有致病基因，然后传给子女并引起发病，而且这些子女结婚以后还会把病传给下一代，这种代代遗传的疾病，现代医学称之为遗传病。如果要预防遗传病儿的产生，一是必须做基因检查，二是要注意孕妇的生育保健，避免接触致病微生物。

公元前三世纪，人类发现吃剩的米粥日后变成了醇香可口的饮料-人类最早发明的酒。据史料记载，1000-15000年前人类就已经从食物搜集转变为食品生产了，自远古时代的人类学会驯养动物伊始，发酵乳便逐渐成为世界上许多地区膳食中的重要组成部分了，5000年前的印度经文中提到了dadni（即当今的达希），记载了其增进健康及抵抗癌症的作用，据考证酸奶已有4000年的历史。

一、细菌在人体的分布

细菌在人体皮肤、眼睛、口腔、肠道、耳内等均有分布，现分别介绍如下：

1. 口腔

口腔内细菌多为厌氧菌，甲型链球菌和厌氧链球菌，其次是表皮葡萄球菌、奈婴氏菌，孔杆菌螺旋体，假酵母等，厌氧链球菌中有一种变异链球菌，与龋齿的形成关系密切，该菌能分解食物中的蔗糖产生高分子量、粘度大的不溶性葡聚糖，以致将口腔中其他菌群粘附于牙齿表面形成菌斑。其中的乳杆菌能发酵多糖类产生大量酸，使酸碱度下降至4.5左右，从而牙釉质和牙质脱钙而造成龋齿。现已发现人口腔中超过700种细菌（革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、古生菌），使得口腔微生物群落成了人体最复杂的微生物集群之一。龈上菌斑以革兰氏阳性菌为优势菌，包括溶血链球菌、变异链球菌、缓症链球菌、唾液链球菌和乳杆菌，而龈下菌斑则主要由革兰氏阴性厌氧菌构成，如放线杆菌、伴放性放线杆菌、福赛斯坦纳菌、弯曲杆菌、二氧化碳噬纤维菌、啮蚀艾肯菌，牙龈卟啉单胞菌，以及口腔螺旋体如齿垢密螺旋体。牙齿和牙龈组织上的微生物群落可在局限环境中产生积聚高浓度的细菌代谢产物（如脂肪代谢终产物、氨、过氧化氢、氧化物和二氧化碳），既会影响宿主，也会影响口腔微生物群中的细菌种群，多数属群落可导致多种感染，多种细菌协同作用可致病。牙周病就是最好的例子，临床研究提示，牙龈卟啉单胞菌，齿垢密螺旋体和福赛斯坦纳菌是成人牙周病生态中的治病联合体，变异链球菌产生乳酸，而血链球菌则可以代谢产生过氧化氢，这是一种非特异性抗菌剂，对包括变异链球菌在内的其他共生菌具有拮抗作用，许多厌氧菌，包括与人体牙周病相关的细菌也对氧化物敏感。细菌可以产生对其他具有特异性或非特异性作用的产物，如细菌素，细菌素是所有主要种系的细菌都可以产生的生物活性蛋白质毒素，这些物质可以抑制或杀死与之相同或相似的其他微生物。

龋齿性口腔细菌形成的生物膜与饮食中的碳水化合物互作可诱发龋齿；龋齿的致病因素包括：产酸细菌（变异链球菌、表兄链球菌等）、低于正常的唾液流及功能、食用过多的可发酵碳水化合物；龋齿的保护因素包括：唾液流及其组分、氟化物、抗菌物质；副干酪乳杆菌中的某些菌株已被证实具有口腔益生及抗龋齿作用；益生菌促进口腔健康的机制包括：与致病菌竞争粘附空间、养分，产生抗菌化合物，增强宿主免疫反应等。

口腔来源的细菌在肠道中定植与一些疾病相关，包括炎症性肠病，但因果关系未知。

当唾液菌群中分离出克雷伯氏菌属的菌株（包括肺炎克雷伯氏菌等），将其定植于限菌小鼠的肠道中，可强烈诱导1型辅助性T细胞（TH1）的产生；这些克雷伯氏菌属的菌株对多种抗生素具有抵抗性，当肠道菌群失调时易于在肠道定植，并在易感的宿主中引起严重的肠道炎症。由此可得出结论：口腔可能作为一个潜在肠道病原体的储存库，加剧肠道疾病。

相关研究成果：

口腔菌侵入肠道致病的机制开始被揭开：在一些疾病中，口腔细菌可能在患者的肠道菌群中富集，但口腔细菌的定殖是否引起肠道炎症尚未明确；Atarashi等人在一项最新研究中，将克罗恩病患者的唾液样本填喂给无菌小鼠，部分样本可导致肠道固有层Th1 IFN-γ+ CD4+细胞的增加；鉴定出肺炎克雷伯菌可定殖于小鼠肠道中并持续存在，并可导致肠道免疫系统的活化；口腔菌群的定殖可引起易感性宿主的慢性肠道炎症，提示口腔中可能储存肠道致病菌。

与假牙异味相关的菌群：①选取26名佩戴假牙的老年人，根据气味判断假牙异味，并分析假牙拭子样品中的菌群组成。②鉴定出的分类群可分为9个细菌门、29个细菌属、117个细菌物种。③在表现出异味的假牙样品中，厚壁菌门及梭杆菌门的丰度较高，韦荣球菌属、梭杆菌属、卟啉单胞菌属的丰度也升高。④纤毛菌属、奇异菌属、巨型球菌属、Oribacterium及弯曲杆菌属仅在异味假牙样品中存在。⑤物种水平的分析可清晰地分辨出异味及正常假牙样品。

口腔菌群或与鳞状细胞癌有关：① 比较来自台湾的127名健康人、124名口腔上皮细胞前体病变患者、125名口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的口腔菌群；② 咀嚼槟榔与OSCC显著相关；③ 在上皮细胞前体病变及癌症患者之间，口腔菌群中5个菌属存在显著差异，包括芽孢杆菌属、肠球菌属、消化链球菌属、Slackia、Parvimonas；④ 口腔菌群或可作为监测口腔上皮细胞前体病变过渡到口腔癌变的生物标记物。

饮食对口腔菌群的显著影响：① 收集菲律宾的狩猎采集者及传统农民的唾液样本，分析口腔菌群的差异，并与习惯西式饮食的个体作比较；② 狩猎采集者及西式饮食者的奈瑟氏菌属与嗜血杆菌属的相对丰度存在巨大差异，传统农民介于两者之间；③ 狩猎采集者口腔菌群中存在许多被认为是口腔致病菌的物种，但宿主的口腔健康并未受影响；④ 维生素B5自养及脲酶介导的pH调节可能是由狩猎采集转向西式饮食而发生的适应性功能变化。

阿尔兹海默症vs口腔健康vs菌群内分泌vs营养（综述）：① 慢性牙周炎与阿尔兹海默症（AD）的发展可能存在因果关联，外源性炎症可能是引发AD的次要因素；② 口腔菌群的失调导致牙龈卟啉单胞菌（一种关键牙周致病菌）及其伴生菌种破坏宿主的免疫系统，若口腔软组织存在损伤，可能导致菌血症；③ 口腔致病菌的系统性炎症反应可导致多种代谢及炎症并发症，包括AD；④ 必需微量营养素的缺乏可能通过促进牙周致病菌生长而导致菌群失调；⑤ 乳杆菌属中的益生细菌可能分泌抗炎性神经化学物质影响大脑。

牙周炎患者术后的龈下菌群变化：① 选取12名接受了根面平整术（SRP）的广泛型侵袭性牙周炎（GAgP）患者，分析龈下菌群组成的变化；② 结果显示手术前后龈下菌群的多样性未改变，但生物标记物从卟啉单胞菌属、密螺旋体属、Fretibacterium菌属转化为放线菌属、链球菌属、嗜血杆菌属；③ 在治疗前后样本中均存在致病菌和非致病菌成分，治疗后6周，致病菌相关组分增加，非致病菌相关组分减少；④ SRP可降低GAgP患者牙龈下菌群中的牙周致病菌。

健康的皮肤中，菌群多样性更高，表皮葡萄球菌、不动杆菌属、革兰氏阳性厌氧球菌在特异性疾病中起保护作用，角质细胞与皮脂腺细胞释放抗菌肽；皮肤共生菌群调控IL-1的表达，毛囊附近的Treg在特定窗口期内与共生菌互作，以完成免疫耐受；牙龈卟啉单胞菌可抑制龈上皮细胞分泌IL-8，干扰中性粒细胞向感染部位的趋化；通过半胱氨酸蛋白酶，牙龈卟啉单胞菌可活化C5AR及TLR2，抑制巨噬细胞的吞噬作用，并促进炎症。

与抗生素不同，细菌素的杀菌谱较窄，只对相关细菌起作用。口腔链球菌产生细菌素的能力最强，许多口腔链球菌都可以产生肽类细菌素。变异链球菌至少可以产生5种细菌素：变链素Ⅰ-Ⅴ。变链素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ属于含羊毛硫氨酸的乳链菌肽，抗菌谱相对较宽，变链素Ⅳ、Ⅴ则是未修饰的非乳链菌肽。变链素的作用与变异链球菌在口腔生物膜中的普遍存在及成功定植具有相关性。口腔细菌产生并对细菌素和细菌素样物质敏感，使得细菌能够选择自己的“邻居”，促进了特定种属细菌群落的建立，并在口腔生态系中微生物群落之间的生态平衡中发挥重要作用。

2. 肠道

人体肠道微生态系统是人体微生态系统的重要组成部分，即定植在人体肠道内十分复杂而又相对稳定的数量巨大的微生物群，其对于人类的健康以及各种生命活动的正常进行有着十分重要的生理意义，根据肠道菌群对宿主的影响，可将肠道菌群分为三大类：1.与宿主共生的生理性细菌，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌，类杆菌，优杆菌和消化球菌是肠道菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节的作用。2.与宿主共栖的条件致病菌，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的。3.病原菌，大多数为过路菌，长期的定植的机会少，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起宿主发病，如变形杆菌，假单胞菌等。肠道菌群按一定的比例组合，各菌间相互制约，互相依存，受饮食，生活习惯，地理环境，年龄及卫生条件的影响而变动。在质和量上形成一种生态平衡。处于理想状态的动物是在消化道内有一定量的有益微生物，以维持消化道内的平衡和养分的消化吸收，但是在生理和环境改变时，则会造成消化道内微生物区紊乱，病原菌大量繁殖，出现临床病态。

相关研究成果：

充分考究菌群的治疗时代已来临：①肠道菌群对药物代谢的的直接作用为生物转化，如亲代化合物的激活或失活。②间接作用包括：改变宿主基因表达、影响药物在肠道外的代谢。③ 抗生素的使用影响固有菌群的结构。④ 可通过培养细菌并进行体外详细研究、无菌和定殖动物模型、治疗前中后患者的宏基因组调查、大规模临床研究等手段，寻找新的菌群治疗靶点。⑤ 并有助于寻找用于评估药物毒性和疗效的无创性生物标志物，了解外来化合物对宿主和菌群生理学的长期和短期影响。

人体肠道中存在大量的益生菌群，其数量超过1000万亿个，大约是人体细胞总数的10倍。同时，肠道内微生物基因的数量约为300万个，是人类基因组基因数量的100多倍，如此海量的基因能够帮助微生物适应多变的环境，形成与人体密不可分的共生关系。由于人体胃和小肠大部分区域的PH较低，所以多数微生物在其中不能生长，因此区域微生物的数量及多样性较低，每克胃或十二指肠内容物中仅含有10-1000个细菌，而包括小肠回肠末端，大肠结肠和直肠部分在内的下消化道区域则栖息着数量巨大的微生物，每克回肠内容物中含有104-107个微生物，而每克结肠内容中微生物的内容能达到1011-1012个。

3. 其他部位

眼结膜：葡萄球菌属，链球菌属，棒状杆菌等。

鼻咽腔：葡萄球菌，属链球菌属，奈氏球菌属，棒状杆菌属等。

外耳道：葡萄球菌属，链球菌属，假单胞菌属等。

皮肤：葡萄球菌属，埃希菌属，丙酸杆菌属，分枝杆菌属，真菌等。

胃：螺杆菌属。

尿道：葡萄球菌属，链球菌属，肠球菌属，棒状杆菌属，拟杆菌属，奈氏菌属，不动杆菌属，分支杆菌属，支原体，假丝酵母等。

阴道：微球菌属，乳杆菌属，葡萄球菌属，棒状杆菌属，埃希菌属等。

二、微生物与疾病

1. 病毒性疾病

指在人体中寄生繁殖，并能致病的病毒引起的传染病，主要表现有发热、头痛、全身不适等全身中毒症状及病毒寄生和侵袭组织器官导致炎症损伤而引起的局部症状。人体的病毒性感染分为隐性感染、显性感染、慢病毒感染。多数情况下的感染呈隐形感染（指人体感染病毒性，不出现症状，但可产生特异性抗体），少数为显性感染（指人体感染病毒后，出现症状）。显性感染中多数为病毒性感染，表现为急性感染，发病急，病程短，多在1-2周内自愈，少数表现为潜伏性感染（如疱疹病毒感染等）和慢性感染（如乙型肝病毒感染等）。

病因：病毒。

侵入途径：呼吸道，消化道，皮肤，眼，口和泌尿道感染，胎盘经母体感染胎儿等。

（1）呼吸道病毒性疾病

由鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒和冠状病毒等的感染，引起的流行性感冒，流行性腮腺炎等。

病毒宏基因组学、蛋白质结构建模、病毒遗传操作是研究冠状病毒的重要方法；病毒宏基因组学可用于追踪人冠状病毒的源头和进化史，并监控病毒在动物群体中的变异情况；对S蛋白结构的解析揭示了宿主嗜性的分子机制，也有助于筛选治疗性抗原表位；反向遗传学系统对操纵病毒序列、研究病毒蛋白功能和宿主适应性、开发减毒活疫苗都至关重要；应综合使用这些策略，以进一步阐明冠状病毒的致病机理、预测病毒的变异和爆发及研究治疗手段。

相关研究成果：

慢性呼吸道炎症疾病中的真菌菌群及与宿主免疫反应的关系：①慢性鼻窦炎、囊性纤维化、过敏、哮喘等呼吸道慢性炎症疾病中，患者的呼吸道微生物组组成发生改变。②呼吸道中的真菌是潜在的炎症诱导剂，其产物是重要过敏原，胃肠道真菌也可影响肺部健康。③在呼吸道中，细菌与真菌共存于粘膜上的生物膜中，真菌可选择性地促进或抑制一些细菌分类群的生长，增加细菌毒力因子，改变细菌形态，或可作为细菌粘附的位点。④巨噬细胞及DC上的C型凝集素受体可感知真菌，介导宿主的免疫反应。

选取10名慢性鼻窦炎（CRS）患者及9名健康人，收集中鼻道拭子并分析菌群组成及蛋白组；鉴定出606种蛋白，7种在CRS患者的中鼻道中显著富集，104种在CRS患者中显著减少；血液及免疫细胞蛋白在CRS患者的中鼻道中增加，B细胞及巨噬细胞数量增加，提示CRS患者中鼻道的炎症状态；PRRC2C蛋白及Ras相关蛋白（RAB14）在健康人及CRS患者的中鼻道中差异最大，莫拉克斯氏菌属与RAB14相关；链球菌属、嗜血杆菌属、韦荣球菌属与CRS显著相关。

鼻菌群 ≠ 鼻咽菌群：① 收集100名健康人的鼻拭子及鼻咽拭子，分析菌群的组成、丰度及多样性差异。②鼻及鼻咽处的菌群物种丰度均较低，且分布不均。③鼻咽菌群中，棒状杆菌属、葡萄球菌属及狡诈菌属占主要部分，链球菌属及梭杆菌属为鼻咽特异性，在鼻菌群中不存在。④鼻炎菌群在菌属水平的特征与年龄、性别、血型、季节变化、呼吸道过敏等无显著关联，吸烟与棒状杆菌属及葡萄球菌属呈正相关。⑤相比于鼻菌群，鼻咽菌群中有着更多的潜在致病菌。

（2）皮肤黏膜病毒感染性疾病

包括麻疹、风疹、幼儿急疹、水痘及带状疱疹、天花、单纯疱疹病毒感染、狂犬病、口蹄疫等。

（3）眼病毒性疾病

包括流行性角膜结膜炎，滤泡性结膜炎和疱疹性角膜结膜炎。

（4）胃肠道病毒性疾病

包括脊髓灰质炎，库克萨斯病毒感染，EC40病毒感染，病毒性胃肠炎（诺互克，轮状，星状，冠状，杯状病毒）。

（5）肝脏病毒性疾病

包括甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎，EB、E细胞病毒性感染。

（6）中枢神经系统病毒性疾病

包括流行性乙型脑炎、西方马脑炎、东方马脑炎、圣路易脑炎、委内瑞拉马脑炎、墨累山谷脑炎、加利福尼亚脑炎、森林脑炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎。

（7）慢病毒感染

包括亚急性硬化性全脑炎、库鲁病、进行性多灶性白质脑病、亚急性海绵样脑病。

（8）淋巴细胞性病毒性疾病

包括病毒性出血热（流行性出血热、黄热病、克星米亚-刚果出血热、裂谷热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、拉萨热、鄂木斯克出血热、登革热，登革出血热，西尼罗热，科罗拉多蜱传热，白蛉热等。

现在抗病毒的药不多，且有的效果也不好，因为许多病毒复制是在细胞内进行的，一般药物不能进入细胞发挥作用，所以免疫疗法及病毒感染人体产生的免疫反应调节就显得非常重要。病毒感染人体首先引起非特异性免疫，这种免疫反应非天然存在人体。而病毒入侵部位的屏障作用、吞噬细胞的吞噬作用、体液中的抗微生物物质（外体备解素和溶菌酶等）、干扰素和人体细胞（自然杀伤细胞等），对防止病毒入侵、杀灭和清除病毒、终止感染，起着主要的免疫作用。

多数病毒性疾病均能自愈，少数严重感染者可致死亡，尚缺乏特效治疗，仍以抗病毒治疗和全身支持疗法和对症治疗为主，用抗生素及磺胺治疗无效，一些抗病毒药，如电脱氧尿嘧啶核苷，阿糖腺苷，无环鸟苷对疱疹病毒感染有一定疗效，干扰素为广谱抗病毒药，对DNA和RNA病毒均有抑制作用。病毒唑对某些病毒如流行性出血热病毒，可能有抑制作用，金刚烷胺可以预防流感，中草药对减轻一些病毒性疾病症状，缩短病程，预防治疗有一定的作用。除隔离传染源，切断传播途径外，免疫预防是重要而有效的措施。

上古医药认为：对病毒性疾病首先应从预防开始，再进行免疫功能调节、对症治疗，中西医并举的同时，还可用具有超强调节免疫功能的古生菌进行治疗。此外还需积极研发针对各种病毒的疫苗和抗体。

2. 细菌性疾病

指细菌所引起的传染病或感染性疾病，细菌分类主要有两种，一种是表型分类法，即根据细菌的形态、生化反应和血清反应等表型为主要依据。另一种是用核酸研究进行分类，即通过分析细菌DNA的碱基组成、基因组的大小和DNA的同源性等进行分类。后一种分类法的科学性很强，使一些细菌重新归属或更换名称。

致病菌：金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，α-型溶血链球菌，β-型溶血链球菌。

共生菌群影响宿主免疫的形成，并帮助宿主抵抗病原体、避免发生感染性疾病；共生菌群为宿主提供：生态位竞争和拮抗之外的病原体定殖抵抗、抑制和不清除病原体即“疾病耐受”的非定殖抵抗等局部保护；包括全身到全身、局部到全身、循环等全身性保护，以及局部到局部的远程保护； 利用菌群预防病原体传播，保护性菌群可在其生态位之外发挥作用，干扰病原体的进入、建立、生长和传播；自身免疫系统及其菌群成分的联合免疫共同保护机体。

鼠柠檬酸杆菌要定殖于肠黏膜，依赖特定共生菌群：鼠柠檬酸杆菌感染带有卡那霉素抗性的小鼠后，若无卡那霉素存在，鼠柠檬酸杆菌存在于结肠粘膜中；一次卡那霉素处理后，具有毒性的鼠柠檬酸杆菌可在小鼠的盲肠内腔中存在，但结肠粘膜中无鼠柠檬酸杆菌； 持续性的卡那霉素处理后，无毒性的鼠柠檬酸杆菌可在小鼠的盲肠内腔中存在，但结肠粘膜中无鼠柠檬酸杆菌；万古霉素或甲硝哒唑处理后，鼠柠檬酸杆菌仍存在于结肠粘膜中，提示其在结肠粘膜中的定殖依赖于特定共生菌群。

3. 霉菌性疾病

感染症：霉菌可以引起人类皮肤、皮下，甚至全身的感染，最常见的皮肤性真菌感染症是由皮肤癣菌引起的皮肤癣病，这是一种由接触传染的疾病。致病原只侵犯表皮浅的角质层，其中，俗称香港脚的足癣和灰指甲的甲癣，全身性的霉菌病与霉菌孢子的吸入有关。霉菌孢子比花粉还小，可进入人的肺部和其他器官引起全身症状，有的霉菌为正常人体菌种的一部分，只有当局部或身体的免疫状态异常，如免疫力下降或出现在异于原来居住的部位时，这些微生物才会大量繁殖成为致病菌。引起鹅口疮、皮肤念珠菌病和女性阴道炎的单细胞菌-白色念珠菌，被认为是重要的抗原性感染性真菌，但某些霉菌，如曲霉菌，白霉菌，酒曲霉菌也会引起抗原性感染，一些种类的霉菌和镰孢菌属，瓶菌属，毛癣菌属中的某些菌也被发现在免疫剂使用者（如HIV感染者，器官移植者和癌症患者）中成为新的抗原性真菌的感染。某些种类的霉菌可引起人类气喘等过敏性疾病。由霉菌过敏原所引起的哮喘占全部哮喘患者30%以上，室内空气中最常见的过敏原霉菌，如青霉菌和曲霉菌。

另外曲霉菌毒素也可引发许多疾病，如黄曲菌产生的黄曲毒素是一种肝脏毒素，由污染的谷料进入人体，可作用人体的血管和神经。

霉菌性疾病也比较难治，临床上通过中西医结合疗法可以防治此类疾病，但严重者也会导致死亡。

其他病原体、衣原体及螺旋体导致的疾病就不祥述了。

三、益生菌

益生菌，根据近年的描述，总体上可以总结为：活的微生物，当有足够的数量到达人体或动物肠道内仍然保持活性并能对宿主起着健康效应。益生菌的定义包含着两个重要属性：1.活的微生物2.能为宿主提供改善健康的功效。

益生菌主要来源于乳杆菌属和双歧杆菌属，另外，也包含一些具有益生作用的酵母菌等。乳杆菌和双歧杆菌都是革兰氏阳性菌，都可经发酵产生乳酸，都是人体和动物肠道内的正常微生物菌落的组成。在制剂中，有的是单一菌种，有的是多种菌联合使用，几种菌种联合使用有增多的趋势。

一种微生物是否可用作益生菌的标准，应该包括以下几个方面：1.安全，该菌体不能为致病菌且对宿主产生毒反应。2.来源于健康人体的肠道，这一类微生物对人体不构成危害，并且当其通过胃和大肠时，对消化酶也有较好的耐受性，能够起着改善宿主健康的功效。3.具有可检测性，如对吸附在肠道上皮细胞菌落的影响，存活能力，对人体大肠功能的影响，产生抑菌物质。

乳杆菌不产生芽孢，菌体形态呈杆状。它们是一类有复杂的营养需求且为严格发酵性、耐氧或严格厌氧、耐酸或嗜酸的细菌。乳杆菌大多生长在营养丰富、并富含糖类的基质中，如：人和动物黏膜细胞、植物体或以植物为原料的基质、污水、乳制品以及腐败的食品。

双歧杆菌由人类的整个生命过程中正常人体肠道内主要的微生物菌群组成。在新生婴儿出生后的几天里，粪便里便能检测出有双歧杆菌的存在。之后在数量上便不断的增加。成年人体内的双歧杆菌数量很高，但在成年后数量随着年龄的增长而减少。双歧杆菌不运动，不产生芽孢，具有多种外形，大部分菌种为严格厌氧型。同传统的发酵起始物一样，益生菌不但要具有技术上的可靠性和可检测的一系列属性，而且还要求具有在酸乳中培养的稳定性，菌株广泛来源于乳酸菌和其他具有促进宿主健康作用的微生物。

相关研究成果：

组学研究揭示双歧杆菌益生作用的机制（综述）：二代测序和比较与功能组学方法为研究双歧杆菌的功能提供了强大的工具；双歧杆菌的基因组编码多种元件（如分子伴侣、外排泵等）以抵抗消化道逆境（如渗透、氧化、胆汁酸等压力），促进其穿过胃屏障及小肠而定殖于大肠中；其基因组中存在菌毛编码基因，介导菌体与宿主表面的粘附，调控宿主免疫功能，有助于细菌之间的相互作用；鉴定到多种糖基水解酶编码基因，提示双歧杆菌属中不同种的细菌能够“相互喂养”，共同定殖在宿主体内。

治疗便秘及腹泻的现有及新兴药物（综述）：功能性肠病（即便秘和腹泻）指在常规诊断测试中无明显解剖或生理异常，由外周/中枢机制引起的胃肠感觉运动功能障碍，表现为腹痛、腹胀、排便习惯异常；可使用治疗肠道紊乱的药物，必要时辅以疼痛管理；渗透性和刺激性泻药、促分泌素和5-羟色胺5-HT4受体激动剂用于治疗便秘；洛派丁胺、抗胆碱能药物、利福昔明、胆汁酸螯合剂、伊卢多啉和氯压定用于治疗腹泻；TRP受体拮抗剂、蛋白酶激活受体抑制剂、IgE抑制剂等新药正在进行临床试验。

功能性肠病的研究及诊疗路线图（必读）：NIH举办的研讨会对功能性肠病（FBD）给出了一些结论及建议；FBD的高发病率造成经济负担，并影响患者生命质量；可将一些临床前研究转化，应用于新型诊断测试及治疗中；FBD是肠-脑轴双向性疾病，应考虑患者的性别、生命早期应激源、遗传及表观遗传因素；研究重点为改善诊断及治疗方式，利用纵向研究鉴定出FBD的风险和保护性因素，并鉴定生物标记物及内表型等；未来需开发数据库、建立生物库、生物信息学专家的参与、基金会的支持。

酵母菌被应用在一些相关的医药中，临床上对腹泻显示有较好的疗效。含有Enteroccus的药品常常用于儿科疾病的治疗，益生菌的应用必须伴随着相关技术的应用，一种益生菌产品推向市场还必须考虑其货架期。

1.益生菌种类

（1）乳杆菌属

乳杆菌属各种之间的差异比较大，由一系列在表型性状、生化反应和生理特征方面具有明显差异的种组成。该属细菌（G+C）的范围为32%-53%,几乎超过了作为单一属可接受范围的2倍。乳杆菌属用于益生菌的种如下。

1嗜酸乳杆菌

嗜酸乳杆菌是乳杆菌属的一种，革兰氏阳性，不产芽孢，无鞭毛，不运动，兼性同型发酵乳糖，不液化明胶，接触酶阴性，最适生长温度为30～38℃，最适PH为5.5～6.0，G+C含量为36.0%～37.4%，是一类厌氧或兼性厌氧的微生物。嗜酸乳酸菌是宿主（人和动物）肠道内的主要微生物之一，当存在一定数量时，能够调整和改善肠道内的有益微生物和有害微生物之间的平衡，进而起到增进宿主健康的效果，是目前极为重视研究开发的益生菌。

长期以来，国外对嗜酸乳杆菌的健康促进作用作了较多的研究，而国内在这方面的研究报道非常有限。体外和宿主（人和动物）体内试验以及长期的实践观察表明，服用含有嗜酸乳杆菌的制品具有众多的生理作用。例如能够促进乳糖的消化吸收、缓解乳糖不耐症、提高蛋白质、维生素等的吸收。此外，有研究表明，嗜酸乳杆菌具有降低血清胆固醇，提高机体免疫力和抑制肿瘤发生的能力。

嗜酸乳杆菌具有抵御胃酸和高胆汁酸等极端条件的能力，同时具有加工和储藏中的稳定性，因而在益生菌产品中得到广泛的应用。目前，含有嗜酸乳杆菌的产品种类很多，如嗜酸乳杆菌发酵乳、嗜酸乳杆菌与普通酸奶发酵剂混合发酵的乳制品、甜性嗜酸乳杆菌乳、嗜酸乳杆菌胶囊、片剂等。因此，嗜酸乳杆菌受到众多研究者们的广泛关注，开发含有嗜酸乳杆菌的益生菌制品正成为当前研究的热点之一。

2德氏乳杆菌

德氏乳杆菌：是以德国细菌学家M.Delbruck的名字来命名的一种革兰氏阳性菌。菌体呈杆状，无芽孢，菌落圆形，接触酶阴性，兼性厌氧，15℃不生长，45℃生长。利用葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、蔗糖、果糖、糊精，不利用牛奶、乳糖。同型发酵时利用葡萄糖产生的主要产物为乳糖。

由于此菌不能合成大部分的氨基酸，所以需要从培养基中获得。德氏乳杆菌在发酵工业中得以广泛应用，如乳制品发酵、肉制品发酵和啤酒发酵，而德氏乳杆菌保加利亚亚种是乳制品发酵中最为常用的菌种之一，是最具有经济价值的发酵乳酸菌之一。

保加利亚乳杆菌在细菌分类学上的位置是属于裂殖菌纲真细菌目乳杆菌科乳杆菌属德氏乳杆菌种中的德氏乳杆菌保加利亚亚种。

德氏乳杆菌保加利亚亚种与嗜热链球菌在乳中共同培养时其产酸能力及菌种数量都比单独在乳中培养时高，表明这两种菌存在着协同作用。这两种菌各自的代谢机制可利用彼此释放的物质满足自己代谢的需要。嗜热链球菌可以提供甲酸盐及二氧化碳刺激保加利亚乳杆菌的生长，而保加利亚乳杆菌能够合成胞外蛋白酶，降解原料中的蛋白质，从而为缺少该种酶的嗜热链球菌提供生长所需要的氨基酸及小肽类物质。

3发酵乳杆菌

发酵乳杆菌：革兰氏阳性，兼性厌氧，发酵核糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、蜜二糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、L-阿拉伯糖及甘露醇，广泛分布于人和动物的胃肠道中，是肠道、口腔和阴道的正常菌群。

相关研究成果：

对于海藻糖，许多研究指出海藻糖或是艰难梭菌爆发的罪魁祸首之一：①海藻糖能防止食物成分变性以保鲜，被广泛应用在意大利面、冰淇淋和碎牛肉等食物中。②1995年以前，海藻糖的制造成本极高，但随后新工艺让制造成本降低至少100倍。③在2000和2001年，美国和欧洲先后批准其作为食品添加剂，后在全世界（包括中国）得以普及。④在2001-2006年间，艰难梭菌在美国、加拿大和多个欧洲国家开始爆发。⑤Collins等人的研究明确表示，海藻糖可能是促进艰难梭菌感染爆发的罪魁祸首之一，并提醒“无害”的添加剂可能存在危险。

许多报道指出，发酵乳杆菌具有水解胆盐、降低胆固醇的功能，它能够调节宿主体内微生物菌群的平衡，可以通过口服而到达肠道，很好地吸附在小肠的上皮细胞，并产生表面活性成分而阻止有害菌对肠道的黏附，从而改善宿主体内系统环境，对宿主健康具有促进作用。

4格氏乳杆菌

格氏乳杆菌是革兰氏染色阳性杆菌，不生成孢子，不具触酶、氧化酶及运动性，在有氧及无氧环境中均能生长，属于兼性异质发酸性菌株，葡萄糖代谢时不产生气体，无芽孢，无荚膜，不运动，发酵产物以L-（+）-乳酸为主，不产气，最适生长温度为30℃，可在10℃生长。

5约氏乳杆菌

约氏乳杆菌是乳酸杆菌的一种，能够防治家禽坏死性肠炎，降低仔猪腹泻率，提高小鼠小肠上皮细胞抗原受体的基因表达，刺激分泌型免疫球蛋白A（SLgA）的产生以及调节环境化酶-2（COX-2）、诱生型-氧气氮合酶（iNOS）、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-4（IL-4）和γ-干扰素（INF-γ）等细胞因子的水平。约氏乳杆菌是一种潜在的具有改善动物生产性能、提高机体免疫力的微生态制剂。

相关研究成果：

粪菌移植可改善新生仔猪的肠道健康：杜洛克猪、长白猪、约克夏猪杂交的12窝仔猪随机分2组，每窝9-10头，一组经口腔进行粪菌悬液接种，另一组口服相同体积无菌生理盐水，粪菌移植供体为健康成年金华猪。厚壁菌门、普雷沃氏菌科等在接受了粪菌移植的仔猪结肠中增加，变形菌门、梭杆菌科等减少；粪菌移植组的仔猪平均日增重增加，腹泻发生率降低，肠道形态及紧密连接屏障得到改善；肠道黏膜中slgA+细胞密度增加，杯状细胞数量增加，MUC2、β-防御素2、TLR2/4的表达增加。

6植物乳杆菌

植物乳杆菌的最适生长温度为30～35℃，厌氧或兼性厌氧，菌种为直或弯的杆状，单个、有时成对或呈链状，最适PH为6.5左右，属于同型发酵乳酸菌。

植物乳杆菌作为人体胃肠道的益生菌群，具有维持肠道内菌群平衡、提高机体免疫力和促进营养物质吸收等多种功能。由于其自身的益生特性及生物学特性，被广泛地地应用于酸奶、干酪、乳酸菌饮料、干肠发酵、发酵泡菜及发酵调味品等食品中。

植物乳杆菌广泛分布在发酵食品中，所以有着长时间的食用历史，具有较安全的食用性，张开屏对植物乳杆菌进行了鉴定及生物学特征的研究，并通过动物试验模型方法认识到植物乳杆菌对小鼠无致病性的，是安全的。

云南的乳饼和广东的腌菜都是传统的发酵食品。结合传统的培养法与16S rDNA及内转录间隔区（ITS）测序，分析乳饼和腌菜中的菌群，发现乳饼和腌菜的乳酸菌活菌单位数分别为8和6 log CFU/g，在大多数样本中，酵母计数是乳酸菌计数的1/1000-1/100，革兰氏阴性杆菌的数量与乳酸菌相似。测序结果显示，乳饼和腌菜中可检测到高丰度（10%-20%）的革兰氏阴性假单胞菌属和肠杆菌科。上述结果表明，一些传统乳酸发酵食品不适宜作为即食食品。

7罗伊氏乳杆菌

罗伊氏乳杆菌为形状呈轻微不规则、圆形末端的弯曲杆菌，通常单个，成对或小簇存在。罗伊氏乳杆菌属专性异型发酵菌种，能发酵糖产生CO2、乳酸、乙酸和乙醇。

罗伊氏乳酸菌是目前已报道的，几乎天然存在于所有脊椎动物和哺乳动物肠道内的乳酸菌。它是新生儿和健康成年人肠道微生物菌群的主要成员，对维持新生儿和成年人的肠胃健康有积极的意义。罗伊氏乳杆菌对肠黏膜具有很强的黏附能力，可改善肠道菌群分布，拮抗有害菌定植，避免肠道疾病。罗伊氏乳杆菌产生的一种被称为“罗伊氏菌素”的非蛋白质广谱抗菌物质能广泛抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母、真菌和病原虫等的生长。

罗伊氏乳杆菌益生菌制剂可改善人体机能，提高免疫力，从而促进人体健康。我国卫生部于2003年批准了罗伊氏乳杆菌可作为人类保健品的微生物菌种，且该菌已是国际上公认的新型益生乳酸菌，具有很高的理论研究和生产应用价值。

相关研究成果：

广泛推荐罗伊氏乳杆菌用于婴儿肠绞痛？或还不是时候：①2007年，Savino等通过RCT发现罗伊氏乳杆菌显著降低肠绞痛婴儿的哭泣时间；②Sung等对4项RCT进行meta分析，支持类似结论，但罗伊氏乳杆菌对婴儿肠绞痛的显著治疗效果仅表现在母乳喂养婴儿中；③在意大利、波兰和加拿大开展的RCT为阳性结果，而在澳大利亚的RCT为阴性结果，meta分析无法合理解释结果差异；④肠绞痛发病率随时间增长而迅速下降，可能无需补充益生菌，肠绞痛即可自愈；⑤尽管安全，但广泛推荐罗伊氏乳杆菌用于肠绞痛还需谨慎。

8鼠李糖乳杆菌

鼠李糖乳杆菌作为一种从健康人体内分离而得到的益生菌，具有发酵产生L-乳酸、代谢产物丰富、耐胃酸和耐胆汁、口服安全和口服后可在肠道短暂繁殖等优点，被用于人的各种腹泻、轮状病毒感染和过敏性疾病的预防和治疗，并已取得良好的效果。另有研究发现，鼠李糖乳杆菌通过抑制大肠杆菌的黏附,降低大肠杆菌等致病菌的数量和提高肠道免疫功能等途径有效防治仔猪断奶所引起的腹泻等疾病。

（2）双歧杆菌属

双歧杆菌：是1899年由法国学者Tissier从母乳营养儿的粪便中分离出来的一种厌氧的革兰氏阳性杆菌，末端常常分叉，故名双歧杆菌。它是人体内存在的一种生理细菌，是人体益生菌中最重要的一大类。双歧杆菌主要栖居于人体和动物肠道下端，小肠上端几乎无双歧杆菌。此外，在人体口腔和阴道中也有双歧杆菌栖居。人体肠道内双歧杆菌的分布和数量被认为是评判肠道健康状况的重要指标，尤其是母乳喂养的婴儿。肠道内双歧杆菌所占比例如果不足，将引起肠道感染、消化不良、腹泻、肠道功能紊乱等疾病。

1青春双歧杆菌

青春双歧杆菌细胞壁注射组小鼠腹腔巨噬细胞产生的IL-2含量明显高于对照组。

2两歧双歧杆菌

两歧双歧杆菌是双歧杆菌的模式组。两歧双歧杆菌的许多菌株具有益生性能，例如A.Gomi等通过大鼠模型，发现Bifidobacterium bifidum BF-1具有胃肠道保护作用。

3动物双歧杆菌与乳双歧杆菌

动物双歧杆菌和乳双歧杆菌是两个重要的乳酸杆菌。与动物双歧杆菌相比，乳双歧杆菌显示了更好的氧耐受性，保护其在商业乳产品中可以达到很高的菌数。

乳双歧杆菌应该被认为是动物双歧杆菌的同物异名。但是新的基因证据认为，乳双歧杆菌和动物双歧杆菌应该在亚种水平上被划分为两个分类单元以明确其分类地位，将动物双歧杆菌重新分类为动物双歧杆菌动物亚种，将乳双歧杆菌重新分类为乳双歧杆菌乳亚种。

（3）链球菌属

嗜热链球菌：革兰氏阳性菌，圆形或椭圆形，不运动，成对或成链排列，最低生长温度为20-25℃,最高生长温度为47-50℃。嗜热链球菌不能利用精氨酸，发酵过程中只利用较少种类的糖，如乳糖、果糖、蔗糖和葡萄糖。嗜热链球菌具有较弱的蛋白水解能力，在没有类群特异性抗原的链球菌中是非常特别的一种菌。

嗜热链球菌是一种重要的工业乳酸菌，经常以单菌或其他嗜热链球菌或其他微生物混合的形式，被广泛应用于发酵乳制品的生产中。作为发酵剂的嗜热链球菌发酵乳制品时有两个重要的作用：一是快速酸化凝乳；二是改善产品的质构特征。早在1907年，嗜热链球菌因为能促进胃肠道健康而被人们所知，不久人们利用嗜热链球菌与德氏乳杆菌保加利亚亚种作为发酵剂菌株来生产酸奶。这两株菌到目前为止仍是制作酸奶的主要菌株。此外，嗜热链球菌还被用来生产多种干酪制品，近年来还与中温菌一起被用来生产Cheddar干酪。

嗜热链球菌在乳品发酵中的主要作用就是迅速产酸。嗜热链球菌还能产生胞外多糖（EPS),胞外多糖能赋予发酵乳制品黏稠、拉丝的质构和流变学的特征，且具有保水作用，能防止酸奶脱水收缩。还有研究报道了嗜热链球菌的其他益生特性（包括胆盐的分解、疏水性和β-半乳糖苷酶活性）和耐生物学障碍（胃液和胆盐）。嗜热链球菌对儿童腹泻、早产儿小肠结肠炎以及其他人群肠炎也有较好的疗效，还能提高乳糖不耐症患者对乳糖的消化作用，产生抗氧化剂，促进肠道免疫系统发挥作用，减轻特定癌症的发生风险，缓解溃疡和炎症，减少肠道和生殖道感染。

（4）布拉氏酵母菌

布拉氏酵母菌是一种热带酵母菌属真菌，由法国微生物学家Henri Boulard教授于1923年在印度支那地区发现，并且成功地将其从当地土著人食用的荔枝和山竹等热带水果果皮中分离得到，这株菌遂以Boulard教授的名字命名，即布拉氏酵母菌，它是迄今为止所发现的唯一一株具有生态调节作用的生理性真菌。

布拉氏酵母菌作为一种近年研究比较多的益生菌，可以维持肠道菌群平衡、增强肠黏膜屏障，减少肠源性内毒素血症的产生。同时，通过调节和利用内源性代谢产物并且加速短链脂肪酸代谢达到降低胆固醇的目的。

布拉氏酵母菌（亿活）是目前唯一上市的非致病性真菌类微生物制剂，它不属于人体胃肠道原籍菌，不会被胃酸、胆酸所破坏，对抗生素天然耐受。研究表明，布拉氏酵母菌可起到暂时性充当肠道益生菌，直接抑制外源性致病菌在肠道内黏附、侵袭和繁殖，调节肠道内微生态平衡，增强肠道免疫屏障功能等作用。

研究证明，S.boulardii菌株没有病源性和扩散性，在37℃高温下通常生长良好，且具有独特的生物活性。

布拉氏酵母菌作为微生物制剂的一种，具有天然、无毒副作用、安全可靠、无残留等多重优点，它属于真菌类制剂，可与抗生素同时使用，并能有效预防抗生素滥用导致的肠道菌群失调。布拉氏酵母菌可抑制大肠杆菌内毒素的毒性，降低肠道内大肠杆菌数量。布拉氏酵母菌细胞具有黏附致病菌的作用，一些致病菌附在布拉氏酵母菌细胞表面，从而阻止了致病菌与肠上皮特异性受体结合而引起的宿主损伤。从布拉氏酵母细胞壁分离到的β-葡聚糖对DSS造成的小鼠肠道感染模型有很好的保护作用。

（5）芽孢杆菌属

芽孢杆菌属在自然界中广泛存在，从土壤、植物的根部、植物的体表及体内均可分离到大量的芽孢杆菌。芽孢杆菌是一类产生大量不同化学结构的多肽抗菌物质的物种，包括脂肽类、肽类、磷脂类、类噬菌体颗粒、细菌素等，有些能抑制酵母菌、革兰氏阴性菌，有些主要抑制革兰氏阳性菌，有的还表现出抗病毒、抗支原体、抗肿瘤和抗真菌的生物活性。好氧芽孢杆菌通过“生物夺氧”的方式消耗肠内过量的气体，与有害需氧菌（如大肠杆菌）形成空间和营养的竞争，恢复有益厌氧菌的菌群优势，达到维护微生物区系平衡的目的；研究证明，枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌有很强的蛋白酶、脂酶和淀粉酶活性，可以降解木糖醇、羟甲基纤维素、果胶等复杂的植物性糖类。

（6）粪肠球菌

粪肠球菌是国内外认可的饲用微生物，其菌体形态为链球或球状。该肠球菌为革兰氏阳性兼性厌氧菌，耐性强，大多数能在低温10℃和较高温45℃的条件下生长，且能耐65℃的高温30分钟。粪肠球菌分布广泛，存在于人和动物的粪便中，是动物胃肠道正常菌群之一。

粪肠球菌的特性与作用：粪肠球菌生长代谢速度快，有一定的耐酸性。乳酸粪肠球菌作为肠道菌群，具有生物屏障作用。由健康人或动物分离的具有生理功能的细菌重新给人畜服用，对人畜是无害的。

（7）屎肠球菌

屎肠球菌属于乳酸菌，由于它生长速度快，有较好的黏附能力，能产生乳酸及一些抗菌物质，被广泛地用作益生菌制剂。屎肠球菌在环境中广泛存在，并且属于肠道共生菌，在很多动物新出生的2-3天内占优势地位，并且是一种兼性厌氧的乳酸菌，与厌氧、培养保存条件苛刻的双歧杆菌相比，更适合于生产和应用。

屎肠球菌是一类应用较广的乳酸菌类益生菌，已有许多研究表明，它具有改善动物生产性能、提高动物对疾病的免疫能力等方面的作用。

（8）其他可用作益生菌的菌种

大肠杆菌属Nissle1917（ECN）是从一次志贺菌痢疾大爆发时未出现腹泻的士兵的粪便中分离得到的。除了血清型O6：K5：H1与尿道感染有关，ECN基本为非致病菌，被广泛用于预防传染性腹泻、炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩病，防止新生儿消化道内病原菌定殖等，近来研究发现EcN还具有免疫调节作用，是目前应用较为广泛地一类益生菌。

ECN作为目前广泛应用的一种益生菌，对各种胃肠功能紊乱和免疫性疾病具有良好的效果，安全，耐受性良好。ECN可维持肠道内环境稳定，调节免疫系统，对机体正常功能的发挥具有重要作用。随着研究的不断深入和广泛的应用开发，ECN将为人类健康发挥越来越重要的作用。

相关研究成果：

溃疡性结肠炎的菌群特征及潜在干预靶点：溃疡性结肠炎患者的肠道菌群组成发生变化。有益菌（柔嫩梭菌群、梭菌属IV及XIVa簇、双歧杆菌属、拟杆菌属、Roseburia菌属等）减少、有害菌（粘附入侵性大肠杆菌、梭杆菌属、白色念珠菌）增加。菌群变化对肠道炎症的影响机制包括：调节Treg细胞其它免疫细胞、调节促炎及抑炎因子、产生丁酸盐等短链脂肪酸、直接侵入肠道上皮细胞等。溃疡性结肠炎的潜在靶点包括：NLRP炎症小体、维生素D受体、包括细胞因子在内的分泌蛋白。

柔嫩梭菌群或不能增加肠上皮屏障完整性：柔嫩梭菌群可引起TLR2活化，与紧密连接形成的增加相关，提出假设：柔嫩梭菌群可增加肠道上皮屏障完整性。 利用顶端厌氧共培养系统，共同培养柔嫩梭菌群与肠道上皮细胞（Caco-2）。优化培养条件促进柔嫩梭菌群的生长及活性代谢，分析柔嫩梭菌群对Caco-2细胞层的跨上皮电阻（TEER）的影响。柔嫩梭菌群无法显著提高TEER，提示其益生作用并非通过改变肠道上皮中的紧密连接完整性。

2. 益生菌作用

食用益生菌是指“当摄取适当数量后，对宿主健康有益的活性微生物”。益生菌是活的微生物，摄入充足的数量后，对宿主产生一种或多种特殊且经论证的健康益处。

近些年，随着生物技术的飞速发展，益生菌的研究价值也越来越高，定义也日趋完善，形成了目前较为共识的定义，即：益生菌是含有生理活性的活菌，当被机体经过口服或其他给药方式摄入适当数量后，能够定植于宿主并改善宿主微生态平衡，从而发挥有益作用。

美国食品与药物管理局（FDA）及饲料监察协会（AAFCO）1989年公布的可以直接饲喂且安全的菌种已有四十多种，在欧洲市场上销售的益生菌品种不下五十种。2001年，我国卫生部公布的可用于保健食品的益生菌品种不下于五十种。

2001年，我国卫生部公布的可用于保健食品的益生菌菌种有：婴儿双歧杆菌、两岐双歧杆菌、青春双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热链球菌等，而目前在畜禽和水产养殖生产上较多应用的益生菌有四类：乳酸菌类（如嗜酸乳杆菌、双歧杆菌等）、芽孢杆菌类（如枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、粪链球菌等）、酵母菌类（如酿酒酵母、石油酵母等）和光合细菌等。

ComQXP和Rap-Phr系统是枯草芽孢杆菌中的群体感应系统，由一个外膜受体、多肽类的自体诱导物和一个胞内受体等三部分组成。在这两个群体感应系统中，均可发现自体感应的现象，即能够分泌自体诱导物的细菌比不能分泌的细菌具有更强烈的群体感应活性。与不具有自体感应的细菌相比，具有自体感应的细菌在抗生素等作用下能够生存得更好。群体感应调控很多生理活动，自体感应有助于相应细菌利用私有属性获益。

益生菌的研究越来越受到重视。近年来，大量临床及实验室的研究报道为益生菌的抗致病性奠定了科学基础。由于益生菌作为纯生物产品，不含任何化学合成成分，具有无耐药性、无残留等特点。

加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员发现，摄取食物中的细菌会影响人类的大脑功能。该研究将36名18-55岁的女性随机分为三组：试验组食用由几种益生菌混合的酸奶，每天2次，持续4周；对照组食用一种未用益生菌发酵但味道像酸奶的乳制品；第三组无饮食干预（正常饮食）。利用功能性磁共振成像扫描统计了4周试验前后的女性脑部的数据，包括静态以及情绪识别应答的测试。结果表明，相比于食用不含益生菌酸奶的对照组女性，试验组女性在两侧岛叶的活动中表现出活性降低——岛叶处理和整合机体内部来自肠道的感知——躯体感知皮层在情绪反应测试中也下降。接下来，在反应测试中，试验组女性在大脑网络的参与度降低，包括情感、认知和感觉相关的区域。另外两个组的女性在她们的大脑网络中，表现出稳定或者活性增加。在静态大脑扫描中，食用了益生菌的试验组女性，在中脑导水管周围灰质和前额皮层的认知相关区域之间，表现出更强的联系。另外，那些正常饮食的女性，在中脑导水管周围灰质与情绪、感觉相关的两区域未表现出更强的联系。

（1）预防各种心理障碍、精神分裂和孤独症（自闭症）

美国研究人员发现，患有心理障碍（如自闭症）儿童的尿液中含有大量的3-（3-羟基苯基）丙酸（HPHPA），高于相应的年龄和性别的对照组，也高于由于艰难梭菌感染引起腹泻的成人组。HPHPA的最高值出现在急性精神分裂症病人急性发病期间的尿液样本中。口服万古霉素治疗后，HPHPA值显著下降，说明这种化学物可能来自梭状芽孢杆菌属中的多种厌氧菌。重要的是，它是间酪氨酸的可能的代谢物。间酪氨酸是一种酪氨酸类似物，会耗尽试验动物大脑中的儿茶酚胺，引起自闭症。还针对注意力不集中的儿童进行研究分析，发现他们的肠道内有过多的梭状芽孢杆菌分泌物，当给其服用含有益生菌的酸奶后，肠道问题改善，其注意力不集中的状况也有所改善。很多研究表明，肠道微生物可能影响宿主的焦虑和抑郁行为。Cryan和Bienenstock联合研究发现，鼠李糖乳杆菌JB-1可通过迷走神经在大脑和肠道微生物之间传递信号来影响小鼠的情绪行为，该益生菌能影响中央GABA受体在不同脑区的表达，降低应激诱导的皮质酮水平，减少焦虑和抑郁症相关的行为。自闭症是肠道菌群紊乱的表现，口服脆弱拟杆菌可以修复自闭症模型小鼠的肠道屏蔽，改善自闭症及其血清代谢和行为异常。Kefir对小鼠脑部的SFME神经系统干细胞具有保护性抗氧化作用。瑞士乳杆菌发酵乳的乙醇沉淀物能降低小鼠β淀粉样蛋白质的含量和改善记忆缺失。

（2）防治高血压

有些益生菌能产生氨基丁酸，或能分解酪蛋白产生能抑制血管紧张素转化酶活性的多肽VPP、IPP。荟萃分析表明，益生菌发酵乳有降低大鼠血压的作用。干酪乳杆菌LC2W具有降低大鼠自发性高血压的作用。嗜酸杆菌和菊粉的合生元制剂可以调节人体的血压。

（3）防治高血脂

可能与其调节和利用内源性代谢产物并且加速短链脂肪酸代谢有关。如双歧杆菌、乳杆菌的微生态制剂，可使胆固醇转化为人体不吸收的粪甾醇类物质，从而降低胆固醇水平；另由于益生菌本身的同化作用，将肠道内的胆固醇同化，组成益生菌体的细胞膜或细胞壁，达到降低胆固醇的效果。

1977年，Gilliland提出了乳酸菌在生长过程中通过降解胆盐促进胆固醇的分解代谢，从而降低胆固醇含量的观点。再如嗜酸乳杆菌和菊粉的合生元制剂可以通过改变脂质运载体来降低人体血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。植物乳杆菌ST-Ⅲ和干酪乳杆菌BD-II具有降低大鼠血清胆固醇的作用。相关研究表明，ST-Ⅲ能提高大鼠密度脂蛋白胆固醇并控制或减轻其体重。

（4）防治高血糖

益生菌可以调节小鼠、大鼠以及人的血糖代谢。研究表明，发病初期肠道菌群紊乱是糖尿病的一个发病原因。小鼠/大鼠的动物试验表明，益生菌有助于预防妊娠糖尿病和治疗2型糖尿病。

最新研究成果表明糖尿病其实是5种不同疾病。

瑞典和芬兰的科研人员说，人们常说的糖尿病实际是一种非常复杂的疾病，它可以分成5种不同的疾病。这一最新研究结果也许可以为未来针对糖尿病每一种形式来研究治疗方案铺路。

传统上讲，人们把糖尿病分成两种：一型糖尿病和二型糖尿病。

总的说来，糖尿病是由于患者体内的血糖无法得到控制造成的。瑞典和芬兰的研究人员认为糖尿病远比人们所了解的要复杂的多。他们希望这一发现可以开启未来糖尿病个体治疗放案的新时代。当然，糖尿病治疗方法不会立即出现变化。从全球来看，每11个人中就会有1人受糖尿病影响。糖尿病会增加心脏病、中风、失明、肾衰竭以及截肢的风险。

糖尿病病情复杂，那么该如何区分一型和二型糖尿病？

一型糖尿病主要是免疫系统的疾病。

患者的免疫系统攻击生产胰岛素的β细胞 (beta-cells)，因此使患病者自身无法产生足够的荷尔蒙来控制血糖。一型糖尿病通常是从小就发病。个别也有成年后才发病的。英国首相特里莎·梅据说属于一型糖尿病。

二型糖尿病主要与生活方式有关，比如肥胖。

因为过多的脂肪影响胰岛素的功能。但如果家族里有糖尿病和高血压病史的，即使体重正常也可能患上二型糖尿病。

他们把糖尿病划分为五大不同组别。

组别1：严重自身免疫性糖尿病。基本上与典型的一型糖尿病一致。它主要影响年轻人。这种免疫疾病使患者无法产生胰岛素。

组别2：严重胰岛素缺陷性糖尿病。它与组别1类似。也主要影响年轻人。他们体重正常，但却很难产生胰岛素。免疫系统并没有缺陷。

组别3：严重胰岛素抵抗性糖尿病。这些患者通常是非常肥胖。虽然他们身体生产胰岛素，但身体却无法对此产生反应。

组别4：中度肥胖导致的糖尿病。患者体重超重但新陈代谢机能比第三组别更接近正常人。

组别5：与年龄有关的糖尿病患者。在这组人群中患者年龄要比其他组别人群年长得多。此外，他们糖尿病的症状也较轻。

研究人员表示，这一发现非常重要，因为这朝着未来精确治疗又迈进了一步，特别是针对前3组更严重的糖尿病与后2组轻微些的糖尿病应该采取不同的治疗方法。

组别2的糖尿病目前被划分在二型糖尿病中，因为患者并没有自身免疫性疾病。而且，研究发现这类病人有可能是由他们的β细胞缺陷引起的，并不是因为肥胖。对这类病人的治疗应该更接近一型糖尿病的治疗方法。

组别2的糖尿病患者失明的风险更高，而组别3的患者肾衰竭的风险最高。

伦敦帝国理工学院的萨勒姆博士说，大多数的专家其实都知道泛泛地把糖尿病分成一型和二型“不是特别准确”。然而，她表示该项研究是基于斯堪的纳维亚半岛居民的研究结果，而从全球来看糖尿病风险的区别可能非常大。

萨勒姆博士说，“我们对糖尿病的了解仍然非常少。从世界范围来看很可能可以再分为500种不同次组别，这一切都取决于基因和当地环境因素的影响。”

英国华威大学医学院的库马教授说，“很明显这仅仅是第一步”。他说，“我们需要知道根据不同组别采用不同治疗方案是否将会产生更好疗效。”

英国糖尿病慈善机构的彭斯博士表示，希望对糖尿病更深入的了解对未来个体化治疗，以及减少糖尿病并发症风险有所帮助。当然，她表示还需要进行更进一步的研究，特别是二型糖尿病可以再细分为各种分类型（subtypes)，只有这样才能更好地了解糖尿病患者的状况和生活，以便将来能出台更好的治疗方案。

中国状况：过去几年，全球糖尿病人数呈显著上升趋势，而中国则起了"助燃剂"的作用。过去20年中，中国糖尿病患者人数增加了56%。美国的同期增长是71%，仍处于领先地位，沙特阿拉伯增长60%，墨西哥增长52%。据悉，每10万人中，中国的糖尿病患者是6480人，几乎赶上美国的6630人。

一项研究显示，随着中国、墨西哥等发展中国家肥胖人数增多，全球糖尿病患者在过去20年中增加近一半。过去几十年中，糖尿病患者人数在发达国家一直呈上升趋势。这主要归咎于肥胖症人数的增多。但研究也显示，一些发展中国家也在出现这样的模式。这个趋势在中国、墨西哥和印度等国尤为明显。

（5）抗氧化与抗重金属毒性

清除自由基，吸收重金属等各种肠内毒素，并且改善排便，避免体内毒素积累，可有效延缓老化。

陈卫等从抗氧化能力的角度筛选出一株鼠李糖乳杆菌CCFM1107，并用于对小鼠酒精性肝损伤的保护作用研究。结果表明，CCFM1107能显著抑制血清转氨酶和内毒素水平的升高，降低血清和肝脏中甘油三酯和胆固醇含量，升高谷胱甘肽、谷胱甘肽氧化酶和超氧化物歧化酶含量，降低丙二醛水平。另外，通过增加乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，减少了肠球菌和肠杆菌的数量，恢复了酒精导致的肠道内稳态失调。他们证实鼠李糖乳杆菌是通过降低氧化应激和恢复肠道菌群来缓解酒精性肝损伤的，与其他乳杆菌和药物有所不同。

陈卫等发现植物乳杆菌CCFM8661可以有效降低重金属铅。降低小鼠血液、肝脏及肾脏中的铅含量，恢复靶点ALAD的活力，并缓解铅暴露对机体造成的氧化损伤；还发现植物乳杆菌CCFM8610可以防止镉对小鼠的急性毒性，并评估了该益生菌对小鼠慢性镉毒性的保护作用。CCFM8610具有良好的镉结合能力，对小鼠的急性镉中毒具有保护作用。他们发现该益生菌能有效降低镉在小肠的吸收、减少组织中镉的蓄积、减轻肝肾的氧化应激、改善肝组织的病理变化，且该益生菌对于急性镉中毒的保护作用比简单的抗氧化治疗更显著。

后续试验中，他们将试验小鼠分为饮水摄入镉和腹膜内注射镉2组，每组又分为对照组、仅有镉摄入组、仅有CCFM8610处理组、摄入镉并且用CCFM8610处理组各4个亚组。试验结果表明，口服摄入镉的时候，CCFM8610能有效降低镉的小肠吸收以及在组织中的沉积、减轻氧化应激、逆转肝肾的损伤、改善相应的组织病理变化。当腹膜内注射入镉的时候，CCFM8610虽然不能降低组织中的镉积累或逆转抗氧化酶的活性，但仍然提供了保护作用，防治了氧化应激，逆转了镉毒性生物标志物的改变，并且减轻了相应的组织病理改变。

以上结果表明，CCFM8610可以有效对抗小鼠的慢性镉中毒，除了通过降低镉的小肠吸收，也可以直接防止镉诱导的氧化应激反应。另外，也证明防止镉诱导的氧化应激反应不太可能是通过防止镉诱导的抗氧化酶活性的改变来起作用的。

姜毓君等通过清除羟自由基试验对嗜酸乳杆菌NCFM、植物乳杆菌ATCC14917和植物乳杆菌NDC75017这三株乳酸菌的抗氧化能力进行了比较，并以二氧化氢诱导的Caco-2细胞氧化损伤模型考察了这三株乳酸菌的抗氧化保护作用，证明这三株乳酸菌是通过调节Caco-2细胞内抗氧化酶的活性起到抗氧化作用的。

Suh等研究了短乳杆菌的红参发酵产物用作化妆品成分的抗老化潜力。研究发现，相比于未发酵的红参，发酵产物中糖醛酸、多酚和类黄酮的含量更多，抗氧化活性更强，皂苷代谢产物含量更高，对酪氨酸酶的抑制活性（美白）更强。台湾弘光科技大学的林永生课题组通过体外试验发现鼠李糖乳杆菌LRH113发酵上清液具有抗氧化、抑制酪氨酸酶活性以及保湿能力。之后，台湾生和生物科技股份有限公司与该课题组等单位合作进行了该益生菌的人体试验，结果表明，该益生菌的发酵上清液对紫外线斑、皮肤纹理、原生紫质以及水分散失率都有显著的改善作用。

吉林省农业科学院和吉林农业大学合作研究了植物乳杆菌C88联合人参多糖对自然衰老模型小鼠的体内抗氧化作用。首先，体外抗氧化活性分析表明，人参酸性或中性多糖与C88的复合物均有良好的DPPH、ABTS和氧离子自由基清除作用以及较强的铁离子螯合能力，且复合物的抗氧化作用均强于组合前的植物乳杆菌C88和人参多糖，酸性多糖与C88的复合物的作用强于中性多糖与C88的复合物。另外，对小鼠体内与脂质过氧化相关的抗氧化酶活性和非酶抗氧化活性的分析结果表明，复合物可明显增强自氧化物酶、过氧化氢酶的活性以及总抗氧化能力，同时降低小鼠血清和肝脏组织中的丙二醛含量。

（6）调节免疫

免疫系统失衡时，辅助性T细胞Th2分泌过多，产生过多的免疫球蛋白IgE，释放出组胺，从而引起过敏反应。益生菌可通过增加Th1型抗体蛋白，减少Th2型抗体蛋白，使免疫系统重新达到平衡。刺激机体的非特异性免疫功能，提高自然杀伤（NK）细胞的活性，增强肠道免疫球蛋白A（IgA）的分泌，刺激Th1分泌干扰素，降低IgE，抑制Th2的增生与活化，改善肠道的屏障功能，进而缓解过敏症状。

益生菌可能通过在肠道中释放免疫调控物质，经血液到胃部，从而抑制胃幽门螺旋杆菌的生长。乳酸乳球菌可以增强年轻小鼠的肠道免疫功能，抑制产H2S细菌的生长，增加小鼠体重。临床试验研究表明，副干酪乳杆菌LP-33可以改善人过敏性鼻炎。唾液乳杆菌和低聚果糖的合生元制剂在治疗儿童重度异位性皮炎方面优于单独使用低聚果糖。病毒感染会增加自噬标记物ATG16L1和Beclin-1以及自噬调节剂mTOR的蛋白表达水平。有研究报道鼠李糖乳杆菌LGG抑制了悉生仔猪肠道中人类轮状病毒引起的自噬，将自噬标记物的蛋白表达降低至正常水平，诱导了自噬，并且部分抑制了病毒诱导的组织损伤。

相关研究成果：

LGG在仔猪中抑制沙门氏菌感染并抑制自噬：① 断奶仔猪在鼠李糖乳杆菌GG（LGG）处理后感染婴儿沙门氏菌；② 婴儿沙门氏菌感染降低回肠粘膜菌群多样性，淀粉乳杆菌增加，类诺卡氏菌属、副球菌属等8种菌属减少；③ 婴儿沙门氏菌易位至肝脏，LGG可减少其易位，其益生效应与变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门中的一些成员增加相关；④ 建立LGG与婴儿沙门氏菌的共培养模型，LGG抑制婴儿沙门氏菌对IPEC-J2的感染，降低细胞死亡率；⑤ LGG可抑制婴儿沙门氏菌引起的细胞自噬，促进细胞的EGFR及Akt磷酸化。

（7）治疗各种胃肠道疾病

利用MicroRNA治疗肠道疾病（综述）：① IBD患者结肠粘膜中的microRNA表达发生改变，UC患者病变组织中的miR-200家族表达升高，CD患者十二指肠中的miR-146、miR-155、miR-122表达升高；② MicroRNA调节UC患者体内Treg产生细胞因子；③ 紧密连接蛋白、粘附连接蛋白、细胞桥粒蛋白、黏蛋白维持肠道屏障，IBD患者体内差异表达的部分microRNA可调节上述蛋白；④ 一些与IBD相关的microRNA（例如miR-200家族）在结肠癌中发生变化；⑤ MicroRNA或可作为IBD及相关癌症的生物标记物及治疗靶点。

近些年，使用益生菌抑制和治疗腹泻越来越成为热点，例如急性腹泻、抗生素相关性腹泻、轮状病毒引起的腹泻、辐射引起的腹泻等。腹泻患者多存在肠道菌群失调，而微生态制剂通过增加腹泻患者肠道内有益菌的数量和活力，抑制致病菌的生长，以恢复正常的菌群平衡，达到缓解腹泻症状的作用，对成人或小儿细菌性腹泻、痢疾、顽固性难治性腹泻均有良好的预防和治疗作用。

急性腹泻是儿童最常见的疾病，可分为侵袭性细菌性感染性腹泻和非侵袭性细菌性感染性腹泻。儿童时期肠道免疫功能不健全，肠道菌群处于生理性演替过程，其肠道定植能力等生理功能也处于相对不稳定状态。年龄越小，肠道微生态平衡越脆弱，更易受到各种因素如病毒、细菌、食物毒素、药物作用、变态反应、全身性疾病等影响。腹泻时肠道菌群紊乱，以双歧杆菌为主的益生菌数量明显减少，易使病原菌侵袭和定植，从而导致腹泻，而腹泻又加重了肠道菌群紊乱。

临床研究证明，益生菌对缓解和缩短急性肠炎的益生作用可通过很多途径，例如发酵牛奶产品、益生菌口服液、益生菌胶囊和脱脂奶粉。补充有益活菌制剂对小儿腹泻有较好的治疗作用。给药后，补充了人体肠道正常生理性细菌，并在肠道内定植、增殖，形成一层有保护作用的生物屏障；肠道微生态群发酵糖产生乙酸和乳酸，同时能产生一些抗菌活性物质，形成有广泛抗菌作用的化学屏障；同时，双歧杆菌等刺激机体免疫系统，产生免疫球蛋白A等免疫活性物质，形成免疫屏障。

大量研究证明，益生菌能够有效抑制或者缓解成人和儿童的感染性腹泻。益生菌对于儿童来说特别重要，主要是因为益生菌能够使儿童的免疫系统更加完善，使肠道微生物中的益生菌增多，并且降低致病菌的种类和数量。在儿童护理中心，那些营养不良的儿童更容易受到肠道疾病和呼吸道疾病的侵袭。在秘鲁对于204个营养不良的儿童进行试验，发现食用益生菌的试验组腹泻发生概率相对于没有食用益生菌的对照组有显著降低。法国研究人员对287个儿童进行随机控制性研究，一个试验组每天食用含10g/ml干酪乳杆菌的酸奶酪，另一组食用未经过发酵的牛奶。他们发现，食用酸奶酪的试验组和另一组相比，其腹泻概率和腹泻时间显著降低。

益生菌在治疗急性腹泻中的作用，尤其是滤过性毒菌引起的腹泻，在欧洲和美国得到了广泛的研究。在这些研究中，发现乳酸菌LGG、嗜酸乳酸菌、罗伊氏乳杆菌、酵母菌以及一种嗜热链球菌、嗜酸乳酸菌及保加利亚乳酸菌的结合产品使腹泻的剧烈程度降低及持续时间的减少。无论是在发达国家还是在发展中国家，当采用单独给药或作为口服疗法的一部分，都具有这样的疗效。

Guandalini等人研究显示，嗜酸性乳杆菌治疗可使儿童感染性腹泻迅速恢复，患者的平均病程及平均住院天数均明显缩短。黄培宁将132例霉菌性肠炎者随机分成2组，治疗组使用微生态制剂治疗，对照组使用抗真菌药物治疗，探讨微生态制剂对霉菌性肠炎的治疗效果。两组霉菌性肠炎患者疗程结束后总治愈好转率分别为100%和97.1%，治疗组和对照组霉菌性肠炎患者总不良反应发生率分别为1.5%和23.4%，据此认为微生态制剂对霉菌性肠炎疗效确切，且无明显的不良反应。

20世纪50年代以来，随着抗生素的广泛应用，抗生素相关性腹泻(AAD)也逐渐被临床医生所重视。微生态制剂可有效地治疗和预防AAD。

（8）益生菌与衰老

自然衰老即生理性衰老，是指正常状况下生物发育成熟后随年龄增加所出现的生理性退化，即细胞、组织、器官的形态和结构逐步发生退行性改变，自身机能减退，内环境失衡和应激能力下降，也称正常衰老，这是不可逆转的趋向死亡的现象。

疾病引起的衰老即病理性衰老，是指在自然衰老的基础上，由于疾病或某种外来异常因素所导致的衰老的加速，使以上衰老现象提早出现，也称衰老。

这两个过程难以严格区分，实际上往往同时存在，并相互影响和促进。

细胞复制性衰老也称I型细胞衰老，由细胞有丝分裂中复制压力和障碍导致染色体损伤反应和细胞复制功能的丧失，从而阻滞细胞周期，通常由细胞周期依赖蛋白激酶抑制因子增加导致。常见的相关疾病有单个和家族再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、常染色体显性角化不良症、特发性肺纤维化、肿瘤、高血压等。

细胞非复制性衰老也称Ⅱ型细胞衰老，主要是终末端完全分化细胞合成、代谢和内环境稳定压力所导致的细胞器等重要膜性结构损伤以及由细胞代谢障碍所引起的细胞特殊分化后的功能丧失。常见的相关疾病如帕金森病、阿尔茨海默症为代表的神经退行性疾病以及糖尿病等。

衰老的相关研究表明，衰老与很多疾病的发生机制有共同的基础，如肿瘤（乳腺癌、血癌、结肠癌等）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森病、癫痫症等）、情绪和认知方面疾病（如抑郁症、焦虑症、自闭症、认知能力下降等）、“三高”症（高血压症、高血脂症、高血糖症）、其他心血管疾病（动脉硬化、心脏病、冠心病）、肾脏疾病、免疫系统相关疾病（自体免疫疾病、免疫系统功能下降等）以及其他老年性疾病（白内障、骨质疏松、肌肉萎缩、耳聋等）。

相关研究成果：

或存在对衰老至关重要的肠道-肌肉轴（综述）：营养不良和活动不足是老年人原发性肌肉减少症的主要病理生理因素；肠道菌群通过代谢营养物质产生叶酸、维生素B2、维生素B12、甜菜碱、色氨酸、短链脂肪酸、尿石素等，影响骨骼肌功能； 粪便菌群的组成、物种丰度、多样性与老年人的虚弱及残疾相关，粪便菌群组成变化可能与肌肉性能及肌肉量的下降相关；锻炼影响肠道菌群组成，益生菌和益生元的干预影响肌肉功能；可能存在“肠道-肌肉轴”，肠道菌群可作为营养对肌肉细胞作用的中介。

质子泵抑制剂与阿尔茨海默症风险无关：分析70718例阿尔茨海默症（AD）患者以及282858例年龄、性别和居住地匹配的对照组质子泵抑制剂（PPI）的使用情况与AD风险的关系发现：PPI使用与AD风险无关，使用期限的长短与AD风险无关。1-3年使用期限调整后OR值为1.01，3年以上使用期限调整后OR值为0.99，发现剂量使用较大与风险增加无关。目前没有发现临床意义上的PPI使用与AD风险之间的关联，长时间累积使用或使用较大剂量的结果并没有剂量——反应关系。

肠道菌群在多发性硬化中的作用（综述）：① 自身免疫疾病多发性硬化（MS）与肠道菌群失调有关，移植MS患者的菌群使MS模型小鼠病情加剧；② 对菌群构成的研究表明，MS患者的菌群中拟杆菌门的多个菌属减少、促炎症细菌增加；③ 这些细菌参与肠道中多条代谢通路（SCFA、胆汁酸、植物雌激素、色氨酸、胆碱）与粘蛋白降解，其自身成分和代谢物可影响宿主生理和免疫应答；④ SCFA、次级胆汁酸、植物雌激素代谢物、吲哚及其衍生物，可能促进肠道屏障功能、调控免疫细胞，起抗炎症防MS的作用。

老年人与年轻人的肠道菌群存在明显差异，衰老与肠道菌群组成具有一定的相关性。从细胞数量上来说，人体其实是由10%的自身和90%的共生微生物共同组成的一个有机体，这些共生细菌绝大部分位于人体肠道。与人体共生或寄生的微生物如细菌、原生动物、病毒等的基因组的总和被称为人类的“第二基因组”，即人类宏基因组。肠道菌群的种类和分布情况及其代谢产物与人体老化程度以及健康和疾病都有重要的关系。这些细菌有自己的生长生存需求，参与体内新陈代谢，这些细菌与我们共生，处于食物链的顶端，来调整宿主体内的糖、脂肪、蛋白质的合成、分解、存储和释放。

相关研究成果：

肠道菌群如何降解复杂聚糖 (综述)：① 人体肠道菌群（HGM）的主要营养来源是宿主和饮食中的复合碳水化合物；② HGM具有降解复杂的植物衍生聚糖（如纤维素、半纤维素、果胶、阿拉伯半乳糖蛋白等）和动物衍生聚糖（如粘多糖和宿主的黏蛋白-O-聚糖）的功能；③ 总体来说，拟杆菌属是聚糖的主要降解者，其基因组中编码了较多的糖苷水解酶和多糖裂解酶基因，厚壁菌门的一些细菌和放线菌门中双歧杆菌属也可代谢某些聚糖；④ 聚糖的胞外代谢对HGM内各种细菌间的交互营养共生至关重要。

这些细菌产生的代谢产物有一部分是对宿主健康有益的，包括有机酸、各种酶、维生素、以及一些少量的生物活性分子，这些有研究透彻的也有没有研究透彻的，比如某乳杆菌素，GABA、5-HTP等，或多或少的消化道疾病、代谢疾病等都跟益生菌有关系，但多少是直接关系，多少是决定性关系，还需要进一步研究揭开面纱。

相关研究成果：

针对消化道疾病的前沿疗法：① 近年来有大量的消化道疾病相关研究，发现并鉴定出了许多新的疾病分子机制和药物靶点；② miRNA在IBD和结肠癌中的作用、用低FODMAP饮食治疗IBS、以HIF2α为靶点治疗胃食道反流、肠道菌群疗法和菌群在药物个体差异中的作用；③ 以肠神经胶质细胞和菌群为靶点治疗阿片类药物镇痛耐受和相关便秘、用嘌呤相关药物治疗IBD和消化道紊乱等；还有很多前沿新疗法还处于实验和临床阶段。

多种方法助菌群因果性研究：① 高通量方法可分析肠道菌群与宿主生理和疾病的相关性，但仍需其它方法来明确机制，② Surana等采用菌群-表型三角剖分的新方法鉴定因果性微生物；③ 已开发交叉菌群培养、生物信息学等方法鉴定导致特定表型的功能性微生物、分析控制关键过程的代谢产物；④ 很多表型可能涉及多种菌的共同作用，目前尚无充分有效的培养方法和筛选微生物组合的能力；⑤ 将来可进行功能缺失性实验，选择性清除微生物或抑制其产物，有助于鉴定引起特定表型的微生物。

细菌有细菌本身的特性，有存活繁殖的要求，不是我们期望他们达到什么效果他们一定会达到，对还没有完全摸索透彻机理的活菌，讲它的靶向性为时过早。

（9）抗癌/预防癌前病变

1962年，Bogdanov从保加利亚乳杆菌中分离出了3种具有抗癌活性的糖肽，首次报道了乳酸菌的抗肿瘤作用。短链脂肪酸也被认为在预防慢性溃疡性结肠炎和结肠肿瘤方面起着一定的作用。

相关研究成果：

乳化剂改变菌群，促进小鼠结肠炎和代谢综合征：① 首次报道聚山梨酯80（P80）、羧甲基纤维素（CMC）这两种常见乳化剂造成野生型小鼠低度炎症和肥胖/代谢综合征，并促进结肠炎易感小鼠的炎症鲁棒性；② 乳化剂诱导的代谢综合征与菌群入侵、物种组成改变和促炎症潜力增加有关；③ 利用无菌小鼠和粪菌移植，表明菌群的改变都必然和足够引发低度炎症和代谢综合征；④ 这充分提示乳化剂的广泛应用可能对日益增加的肥胖/代谢综合征、其他各类炎症性疾病有促进作用。

体外用粪菌发酵不同碳水化合物的结果：① 15种不可消化碳水化合物分别在初始pH为5.5和6.5的人类粪便体外发酵系统中的发酵；② pH5.5中丁酸较高，pH6.5可提高丙酸的生成；③ 产丙酸的能力最高为鼠李糖，其次为半乳甘露聚糖，果聚糖和一些 α、β-葡聚糖产较高丁酸；④ 特定碳水化合物诱导产生特定的菌群，某些变化归因于代谢物的交叉喂养；⑤ 菌群组成存在个体差异，但不同碳水化合物的SCFA产量是可重复的，表明菌群基因的功能冗余性；⑥ 丁酸产量受产丁酸菌总体比例和起始pH值的影响。

关于唾液乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和乳酸片球菌对线虫影响的研究发现，这三个菌株能诱导与病原体响应相关的基因的表达，具有潜在的抗肿瘤作用。进一步通过细胞实验研究发现，干酪乳杆菌的提取物可通过抑制mTOR介导的信号转导来诱导胃癌细胞的凋亡。另外，研究较多的是乳杆菌属和双歧杆菌属预防直肠癌的作用和机制。

张兰威课题组在副干酪乳杆菌肽聚糖对结肠癌细胞免疫原性死亡的作用研究中提出了以免疫原性细胞死亡的标志蛋白——钙网蛋白作为研究靶点，下一步将研究肽聚糖影响钙网蛋白的机制。

任发政课题组发现口服唾液乳杆菌可改善对二甲肼诱导的结肠癌前病变大鼠的肠道菌群组成及肠道代谢产物组成，并抑制癌前病变的发生。

相关研究成果：

菌群与胃癌相关性研究取得进展：① Coker等研究中国患者的浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生和胃癌的内镜活检标本，胃癌组的粘膜菌群明显不同，尤其是口腔细菌种属增加，亦鉴定出梭杆菌属；② 胃癌患者中口腔细菌的丰度是个值得关注的问题，若可行，则或许可通过痰检分析胃癌风险；③ 菌群与胃癌的关联仍存在许多疑问：胃粘膜菌群失调与胃癌发生的先后顺序、胃癌相关的菌群改变是否与特定亚型相关；④ 胃粘膜菌群作为新的抗原因素，可用于调控免疫治疗的应答。

PPI与胃癌的关联，维生素B12的角色或很关键：① 长期使用质子泵抑制剂（PPI）会增加患者非贲门胃癌（NCGC）等恶性胃癌的发病率；② 但过往研究中并未对维生素B12进行关注，在HP感染治疗过程中，PPI的使用将降低维生素B12水平，而维生素B12正是恶性胃癌发展中的调停者；③ 由于研究中PPI和NCGG的关联作用并非是直接的因果关系，而是通过中间媒介作用，维生素B12水平对结果的影响不可忽略。④ 该种情况的存在将涉及治疗介质及方法选择等多方面因素，需更多探究。

结直肠癌治疗新突破：① 2017年结肠直肠癌的研究成果对于疾病治疗及患者的生存结果产生巨大影响；② 3个月化疗可能被认作辅助治疗新护理标准，与目前6个月疗程相比，在保证总体疗效的同时降低了III期结肠癌患者的神经毒性风险；③ 针对PD-1的免疫检查点抑制剂被FDA批准用于高不稳定DNA错配修复缺陷转移性结直肠癌，成为患者进一步治疗的新思路；④ 肿瘤侧性作为具有预后及预测能力的新型生物标记物，可影响RAS野生型转移性结直肠癌患者一线治疗生物制剂的选择。

（10）改善骨质疏松症

与牛奶一样，酸奶对于低血钙大鼠而言，是一种优良的钙来源。已有研究表明，酸奶有助于治疗老年性骨质疏松。然而，它作用的机制还不清楚，主要是钙摄入与骨质疏松之间的关系还没有弄清楚。

在断乳后的大鼠体内，乳糖可以通过非选择性地促进二价钙离子的被动扩散而增加小肠远端黏膜的通透性。然而，其他的研究表明，在人体内乳糖对钙吸收的促进作用是一种更加复杂的现象。在乳糖不耐受患者体内，乳糖会降低肠道对钙的吸收；而对于乳糖耐受的人群，乳糖对钙的吸收具有促进作用。Smith等发现，体内乳糖酶活力低下的人群对酸奶和牛奶中的钙能良好吸收。很显然，要解释这些相互冲突的结论需要更深入的研究。引起瞩目的是，在骨质疏松患者中，乳糖酶缺失的个体占多数。

从以上的研究情况来看，酵母、线虫或许可用作抗衰老益生菌初筛的模拟生物，而线虫——微生物组成的共生双重有机体是一种研究机体健康、衰老和药物作用的很好的模型，因此线虫可作为进一步筛选以及抗衰老机制研究的模式生物。

任发政课题组前期先研究了长寿老人肠道中的菌群特征，再以模拟生物——线虫的寿命作为抗衰老研究模型来筛选抗衰老作用的益生菌，筛选出一种长寿老人来源的双歧杆菌BB68和一株唾液乳杆菌FDB89均能明显延长线虫的平均寿命，他们进一步的考察了益生菌饲喂对线虫ILS信号通路和MAPK信号通路的影响，发现BB68是通过激活TIR-1-JNK-1-DAF-16免疫调控信号通路来延缓衰老作用的。而FDB89是通过能量限制效应，并激活AMPK-DAF-16信号通路来起到延缓衰老作用的。进一步的研究可能可以将由此筛选得到的候选益生菌再以小鼠/大鼠为模式生物结合细胞试验作进一步的抗衰老指标和机制的研究，最后将精选到的益生菌用于人群及临床试验，从而有望将其作为膳食补充剂或临床辅助治疗手段应用于延缓人体衰老和缓解衰老相关的疾病。

（11）抑菌

有些益生菌可产生具有抑菌活性的低分子量蛋白质、多肽，或可产生能降解为具有抑菌活性的多肽的前体物质，如细菌素，从而具有益生性和抗生素的双重功效，主要用于防腐剂和饲料用抗生素的代替物。细菌素有利于益生菌在肠胃道的竞争性环境中定植。如与不产生细菌素的菌株相比，唾液乳杆菌UCC118Bac（+）有助于增加小鼠肠道中的拟杆菌属和变形杆菌属的数量，降低放线菌属的数量。再如产细菌素的益生菌有助于控制人体肠道内的大肠杆菌感染。因此，细菌素的抑菌作用在很大程度上决定了益生菌对肠道菌群的影响。另外，益生菌可能可以通过改变肠腔中短链脂肪酸的组成，刺激结肠黏蛋白的产生或增强分泌性抗体反应和抑菌活性来发挥其临床上的有益效果。

相关研究成果：

肠道菌群在原发性硬化性胆管炎中的作用（综述）：① 原发性硬化性胆管炎（PSC）与IBD有着密切关联，提示肠道菌群或细菌产物可能在PSC的发病机理中起作用；② 有研究表明，PSC患者的肠道菌群多样性降低，且总体组成发生显著变化，韦荣球菌属、肠球菌属、链球菌属等增加，粪球菌属、毛螺菌科等减少；③ 一些随机对照临床试验发现，使用抗生素可部分改善PSC患者的肝脏相关生物标记物，其中万古霉素可缓解PSC患者的部分症状；④ 肠道菌群可能通过影响宿主的免疫、内分泌，在PSC发病中起作用。

四、抗生素

我国是世界上最大的抗生素生产和使用国，同时也是抗生素滥用和细菌耐药性的重灾区，抗生素滥用，特别是畜牧业领域尤其严重。

目前畜牧业养殖户普遍将饲用抗生素添加到饲料中，当保健品来促生长。而这导致的“超级细菌”风险、环境污染加重等问题，正在挑战国人健康底线。

1. 药当饭吃，抗生素成动物保健品

数据显示，全国2013年使用的16.2万吨抗生素中，兽用52%，人用48%，一年超过5万吨抗生素排放进水土环境中。

相关研究成果：

冰川土壤、永久冻土及沉积物中的抗生素耐药基因：① 利用宏基因组分析以下三种样品中的抗生素耐药基因（ARG）和可移动遗传元件（MGE）；② 样品包括：受人为活动因素影响较小的冰川土壤、距今5821年的的深层永久冻土和珠江沉积物；③ 沉积物中的ARG和MGE比冰川和永久冻土更丰富，其中的耐药性机制类型也更多，磺胺类药物、四环素类药物和氟喹诺酮类药物很常见；④ 冻土中没有发现磺胺类药物和四环素类药物，四环素在冰川土壤中也没有发现；⑤ MGE的多样性与ARG的丰度和多样性显著相关。

抗生素及耐药基因如何通过畜禽粪传播至土壤中（综述）：①抗生素及抗生素耐药性基因（ARG）可通过畜禽粪从动物生产系统传播至土壤中;②约有58%的动物在使用抗生素后粪便被排放到自然环境中，其中超过一半进入土壤中。③在中国，每年产生30亿吨畜禽粪，消耗超过84000吨动物用抗生素;畜禽粪的16S rRNA基因中的ARG丰度可高达1/10；④畜禽粪或堆肥可通过3种途径使土壤中富集ARG：直接引入畜禽粪来源的ARG、提升土壤内在ARG、通过畜禽粪内残留的抗生素对ARG进行选择。

2014年以来，抗生素使用量仍在上升，其中绝大部分是作为饲料添加剂而不是治疗疾病使用。我国已经连续多次在各种食用肉制品、乳制品甚至动物源生化药品中检出抗生素残留。

兽用抗生素分为药用和饲用（饲料添加）两种。“很多养殖户将饲用抗生素添加到饲料中，当保健品来促生长。要警惕这类‘把药当饭吃’的行为。”湖南省畜牧水产局质量安全与兽药管理处调研员杨建武说。

一名龟鳖养殖户告诉半月谈记者，原本龟鳖的自然生长周期是3到5年，一些养殖户通过使用饲用抗生素，可以将时间缩短到1年。

一名区县兽药经营者也表示，前几年，还没实行处方制时，兽用抗生素基本上“想买多少就买多少”，仅一种叫枝原净的抗生素，一年就能卖出100多公斤。

西部某省一个养殖户说，他养了近百头猪，一些猪仔出现痢疾、瘦弱、咳嗽等病症，就给它们打针、灌药，药量小了根本不起作用，就使劲灌药，经常打针。

“目前农业部已将硫酸粘杆菌素等4种饲料用抗生素列为禁用目录，今后会有越来越多的抗生素被禁用。但由于我国畜禽养殖业远未达到规模化程度，滥用情况改善还需要时间。”杨建武说。

微流控技术可应用于细菌性质研究、细菌药敏实验、培养“无法培养”的细菌以筛选新型抗生素等领域。利用微流控技术研究细菌的抗生素耐药性问题，具有缩减分析规模、局部环境精确控制、速度快、精度高、成本可控等优势。

但微流控技术同样存在缺陷，包括：微流控器械所需的材料较难获得、微流控环境可能对样品内的细菌有害等。在微流控技术领域研究进展迅速的同时，其实际应用转化却迟迟未达预期，仍需在商业化领域进行更多的探索与尝试.

2. 警惕“超级细菌”频生，无抗生素可用

抗生素滥用已成为世界范围内公共卫生领域的重大问题。除污染环境、威胁人体健康外，因产生耐药性而出现的“超级细菌”，是目前最令人担心的问题。

据报道，开发一个新药一般需要10年左右时间，而一代耐药菌的产生往往只需要两年。抗生素滥用情况加重最终会导致“超级细菌”横行。

“按照目前耐药情况的发展趋势，我国很有可能成为最先陷入‘超级细菌’频生、最终无抗生素可用的国家之一。”北京市保健食品化妆品检验中心主管医师李珉说。

“因为细菌变异速度太快，一些国家不得不通过政府出资来推动解决这一问题。”中南大学湘雅医院感染控制中心教授吴安华介绍，“目前有一种叫鲍曼不动杆菌的细菌，是有可能致命的，抗生素对其已经完全没有办法了，好在这个细菌还不常见。”

中科院广州地化研究所研究员应光国说，尽管地表水中抗生素的浓度比医用剂量低得多，但长期不间断地排放，会污染地下水和土壤，进而污染食物。人和动物置身其中，很可能感染耐药菌。

有关资料显示，截至2007年，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万人，占耳聋儿童总数的30%-40%，而一些发达国家却只占0.9% 。

云南中医学院校长熊磊说，农村是抗生素滥用的重灾区，不论是养殖业，还是医疗用药，都普遍存在盲目使用抗生素的问题。滥用抗生素会损伤肝肾，产生不良反应，导致人体菌群失调，免疫力下降。

3. 监控成本高

与10年前相比，我国对抗生素使用的监管取得了显著进步，但仍面临监测成本高、基层人手不足等问题。

“一个样品的监测成本就要千元以上。”湖南省畜牧水产局质量安全与兽药管理处副处长吴微波介绍，目前对抗生素的抽检基本上都是由农业部或省里“下任务、派指标”。

“比如专门针对肉蛋类的‘监抗’专项行动，全国一年的抽样任务是1.3万个，湖南260个。”吴微波说，“批次太少，起不到震慑作用，且反映不出真实情况。”

专业监管人员太少。据报导，由于人手太少，目前的“监抗”实际上难成体系。许多省一级监管处室只有两三人，搞专项行动的时候都是临时抽调，不少还是身兼数职的聘用人员。

此外，农业部要求采用兽用处方药和非处方药分类管理制度，但目前湖南省的持证兽医师是2000多人，全国总共才11万人左右。

4. 保险补贴政策滞后

保险补贴政策滞后加剧兽用抗生素滥用。太平洋保险湖南益阳中心支公司副总经理朱立军指出，目前针对水产家禽等特色养殖的保险体系还不健全，有的险种需要养殖户承担60%以上的保费，有的险种没有省级财政支持，市县一级便无法开展。

“养殖户亏不起，动物就死不起，得了病使劲治，没病也要预防性吃药，用药量自然就大了。”一位养殖户这样总结。

5. 因为无知，所以滥用

通过“替抗”“低抗”手段遏制滥用，已是未来农牧业发展的大势所趋。

国家植物功能成分利用工程技术研究中心副主任曾建国介绍，2017年10月，科技部将“中兽药现代化与绿色养殖技术研究”列为“‘十三五’国家重点研发计划”，目的就是要从中药和植物提取物中找出替代饲用抗生素的最好路径。“我认为在未来3～5年，将会有一个令人满意的结果。”他说。

实际上，抗生素都是“因为无知，所以滥用”。国家应尽快启动有关养殖业禁止健康时用药的立法，将此作为一条不可触碰的底线牢固树立起来。

从欧洲实践来看，控制抗生素滥用并不会导致养殖产量大规模下降。对养殖从业人员进行科学规范的用药指引和培训也十分必要，让他们明白“营养平衡的饲料就是最好的兽药”。

云南省农业厅畜牧处有关负责人表示，需以规模养殖场和养殖大县为重点，严格落实兽药安全使用规定，加强养殖者质量安全主体责任监督，严格核查用药记录，严肃查处使用原料药、假劣兽药、超范围超剂量使用兽药等行为。

应光国介绍，目前至少有2000家企业在生产市面上流通的各种抗生素类药物。国家应提高抗生素生产门槛，这样不仅可以减少污染范围，也更有利于监管。

国家还应该对自来水和地表水中的抗生素进行长期监测，将抗生素纳入国家水质标准监控之中。同时，全社会“慎用抗生素”的理念亟须建立。

微生态制剂可用于广谱抗生素所致的危重病患者中存在的肠道菌群失调。同时，应用抗生素和微生态制剂是否会影响活菌制剂的功效，以及活菌制剂中是否会有耐药因子传递给机体中其他细菌造成耐药因子扩散，是微生态制剂对抗生素耐受性的两个关键问题。如：培菲康、妈咪爱不宜与常用抗菌药物配伍；整肠生可与庆大霉素、头孢噻肟配伍，不宜与环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、四环素配伍。AAD是一种服用抗生素引起的常见的综合征，尤其是广谱的抗生素，例如氨苄西卡、阿莫西林、头孢和克林霉素。对AAD有抑制作用的益生菌包括乳杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属、分肠球菌和酵母菌等。

儿童益生菌研究的首要领域之一是治疗和防御腹泻。乳酸菌LGG在儿科抗生素相关腹泻方面显示了良好的治疗作用。1999年芬兰开展了一项双盲临床试验，涉及了119例平均年龄为4.5岁的儿童。在服用抗生素期间，每天服用乳酸菌LGG两次的试验组，腹泻的发生率比对照组明显降低，分别为5%和16%。该研究同时发现了腹泻患者消化道内微生物菌群发生了变化。

在同一年，还报道了另一项涉及服用抗生素治疗呼吸系统感染的儿童的研究。188位患者中，服用乳酸菌LGG组的儿童腹泻症状改善比对照组有明显提高，分别为48%和17%。乳酸菌LGG和酵母菌在患有这些疾病的成人中也显示了有益的作用。Aloysius等的分析表明，微生态制剂可防止AAD的发生，其中布拉式酵母和乳杆菌的微生态制剂效果最好。

有专家做过如下实验：从蚕豆中分离出27株乳酸菌菌株，分析其代谢特征发现7株菌株可代谢D-棉子糖，所有戊糖片球菌菌株均有高氨肽酶活性，并有较高的β-葡糖苷酶活性。魏斯氏菌及少数明串珠菌属可通过蔗糖生产胞外多糖，而植酸酶活性分布于不同菌株。从发酵层面来看，片球菌发酵的面团含有高水平的总游离氨基酸、抗氧化活性和缩合单宁降解，所有乳酸菌菌株均对金黄色葡萄球菌无抗性，戊糖片球菌对大肠杆菌及单核细胞增多性李斯特氏菌有强烈抑制作用。

随着近几十年来大量应用广谱抗生素，抗生素引起腹泻的发病率和死亡率不断提高，医院中的病人服用抗生素后有3%-29%的病人会引起腹泻，主要致病菌则是艰难梭菌。

五、肠道细菌

1. 人类的第二大脑——肠道

相关研究成果：

人与肠道菌群休戚与共的一生：共生体概念的认可和传播，使人类从根本上改进了对进化、健康、疾病和衰老的认识。在人体发育的不同阶段，肠道微生物有对应特征并充分影响生理功能。 衰老进程中，运动减少、营养改变、药物和居住状态变化均会影响微生物及其产物，带来生理和免疫变化；人体自身基因组很难改变，而微生物组却可通过粪菌移植、益生元/菌、抗生素等众多手段干预调节；微生物组的改变会影响大脑和神经功能，人的精神和意识很大程度上也是属于微生物的。

《灵枢·调经论》曰：心藏神，肺藏气，肝藏血，脾藏肉，肾藏志。

《灵枢·本神》曰:肝藏血，血舍魂；心藏脉，脉舍神；脾藏营，营舍意；肺藏气，气舍魂；肾藏精，精舍志。

《灵枢·本藏》曰：五藏者，所以藏精神血气魂魄也。

《灵枢·邪客》曰：心者，五藏六腑之大主也，精神之所舍也。

黄帝内经中：帝曰：藏象者何？岐伯曰:心者，生之本神之变也，其华在面，其充在血脉，为阳中之太阳，通于夏气。其中的“藏”字，就是隐秘藏匿的意思，《黄帝内经》中“形与神俱”“形神合一”应该也是指心神。华佗《中藏经》中也说，心者，五脏之尊号,帝王之称也。与小肠为表里，神之所舍。又主于血，属于火，王于夏，手少阴是其经也。这段是说：心具有五脏中最崇高的部位，帝王的称号，心与小肠是表里关系，是人神所藏的处所。同时，心主流着血，系属在火，心气旺盛在夏季，手少阴心经是它所属的经脉。中医学传统认为心是重要思维器官，是藏精神之所在，以至于人们常说：我心里想什么，我心里说什么。

现代科学则认为，脑是思维主器官，脑神经负责精神、思维等问题。脑，是中枢神经系统的主要部分，位于颅腔内。人和哺乳动物的脑发达，脑包括大脑、间脑、小脑、脑干（中脑、脑桥和延髓），其中分布着很多由神经细胞集中而成的神经核或神经中枢，并有大量上、下行的神经纤维束通过，连接大脑、小脑和脊髓，在形态上和功能上把中枢神经各部分联系为一个整体。脑各部内的腔隙称脑室，充满脑脊液。

相关研究成果：

地域分布促进哺乳动物肠道菌群的多样化：研究美洲136种野生哺乳动物的肠道菌群多样性差异；① 菌群的β-多样性与宿主地域分布显著相关，两者的关联不受宿主亲缘关系及饮食的影响；② 共有菌群的比例随宿主分布地域间的距离增加而呈指数递减；③ 捕食者和猎物的肠道菌群相似度高，存在广泛的菌群共享，表明菌群可通过食物链扩散；④ 宿主地域分布的差异，导致并维持了肠道菌群结构的多样性；⑤ 将菌群多样性与宿主亲缘、饮食和分布因素进行综合考虑，数据分析方法值得借鉴。

脊椎动物中枢神经系统是高级部位，是生命机能的调节器。其中人脑是结构最复杂、功能极其完善的物质。它是思维的器官，是心理、意识的物质本体，有学习记忆功能具备条件反射活动基本规律，脑病必须从脑治。其他部位则无独立神经系统。

中医的心和西医的脑是对立还是同一呢？

中枢神经系统是人体神经系统的最主体部分，包括脑和脊髓，其主要功能是传递、储存和加工信息，产生各种心理活动，支配与控制人的全部行为。后来，人们慢慢发现，运动功能，如植物神经系统是有相对独立性，不完全受大脑支配，另外，肠神经系统的自卫性很强，也不完全受大脑意识支配。

继英国医生兰格利（J.N.Langley）于1921年首次描述肚子内藏有神经丛后，时隔75年，美国哥伦比亚大学教授迈克·格尔森（Michae Gershon）提出了“第二大脑”理论，认为肠胃道是人体的第二个大脑，又称为“腹脑”或“肠脑”。随着神经胃肠学的兴起，科学家发现“腹脑”实际是一个肠胃神经系统，拥有大约1亿个神经细胞，虽仅相当于第一个大脑神经数量的千分之一，但能够自主运行，能存储与兴奋有关的记忆，还能反应人的痛苦、欢乐、焦虑和紧张等情绪。此外，肠细胞还能生产95%的血清素（即5-羟色胺，5-HT），该神经递质经由大脑的分泌量只占5% 。这两个大脑对抗体的调控方面彼此相对独立，但同时又相互影响。由此，近年来兴起了脑——肠轴概念（Gut-Brain Axis.GBA）。脑——肠轴是整合了大脑和肠道功能的双向应答系统。相关研究为肠道功能失调提供了许多病理生理解释，并不断有证据表明，脑——肠轴在炎症性肠道紊乱如炎症性肠道病中起到关键作用。而肠道微生物又与宿主肠道存在互动，大脑会影响肠道微生物的组成和分布情况，肠道微生物也会影响大脑和宿主的行为，因此，关于“大脑——肠道——微生物轴（Brain-Gut-Enteric- Micobiata  Axis）的概念及相关研究也越来越热门。”

大脑——肠道——微生物轴的一般框架包括：中枢神经系统、神经内分泌和神经免疫系统、自主神经系统、肠神经系统以及肠道微生物群落。这些组件之间相互作用，形成一个复合的反射网络以传入神经纤维投射到平滑肌，简单来说，就是通过这种双向通信网络，从大脑传出的信号可以影响运动、感觉和胃肠道分泌模式，反过来，来自胃肠道的信息可以影响大脑功能。

稳定的肠道微生物有利于大脑——肠道之间正常信号转导以及机体的健康状态。肠道微生态失衡会导致大脑——肠道之间信号的异常传导以及机体中枢神经系统的问题和疾病的发生。中枢神经系统的应激也会影响到肠道功能并引起肠道微生态的扰动。所以，肠道是我们身体当中不受大脑控制的脏器。即使在脑死的情况下，肠道仍然可以运作，只要呼吸和血液循环保持住，哪怕没有大脑的指令，肠道依然可以进行营养成分的吸收，排泄身体不需要的粪便。

食物中的蛋白质、脂肪、淀粉等含有不同成分的营养物，进入肠道后，肠道会马上进入工作状态，对食物的成分进行分析，将消化吸收所必须的生物酶种类和数量需求传达给各个脏器。肠道会将有害物质入侵的信息快速传达给免疫系统，并以腹泻的方式将毒素排出体外。肠道会在这个过程中，做出快速分析判断与具体处理，这是肠道经过考虑后迅速做出的反应，而后，肠道不会向其他脏器和免疫系统发出指令。所以，肠道并不受大脑的支配，而是受肠道自身的支配。

中医学认为心与小肠相表里，心为脏，而小肠为腑。黄帝曰：心者,主也,神之舍也。其脏周密而不伤,伤神去神,去则身亡矣。故人心多不病,病即死,不可治也。惟小肠受病多矣。

上古医药认为，心主神明，心也是意识之官，心与小肠又密切相关，而小肠是主要营养吸收之部位，所以微生物也多。故意识方面的一些疾病，可以从“肠”施治，如老年痴呆症、帕金森病、精神病、自闭症等。从而突破脑病从脑治的观点，创新地建立微生物治五脏六腑之病的概念，用微生物治疗现代的代谢性疾病，如高血压、高血脂、糖尿病等，更可以用来治疗肿瘤。

相关研究成果：

肠道菌群对肿瘤治疗的影响（必读综述）：① 肠道菌群对放疗疗效的影响相关研究较少，但放疗引起的肠道损伤受到菌群的调节；② 环磷酰胺的化疗疗效与菌群相关，广谱抗生素、万古霉素、粘菌素的使用均可降低环磷酰胺在小鼠中的抗癌效果；③ 使用铂盐进行抗癌治疗时，肿瘤浸润髓系细胞发挥的由活性氧介导的抗癌作用受菌群影响，无菌小鼠或抗生素处理后的小鼠铂盐疗效降低；④ 免疫检查点抑制剂（CTLA-4单抗、PD-L1单抗）的疗效均受到菌群影响；⑤ 菌群还在移植物抗宿主病中发挥重要作用。

一文读懂急性移植物抗宿主疾病（综述）：① 急性移植物抗宿主病是同种异体移植中常见且死亡率较高的并发症；② 已知的病理通路为：感染引起组织损伤、受体识别外来的组织相容性抗原、组织修复及保护机制改变、菌群变化引起保护性菌群代谢产物减少；③ 骨髓移植手术中，捐献者骨髓中的免疫活性T细胞将受体视作外来者并攻击宿主，引起皮肤、肝脏、胃肠道病变；④ 免疫抑制剂是治疗该病的主要方法，研究方向还包括IL-6单抗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂等。

抗生素可不通过菌群削弱自身效果并改变宿主免疫功能：① 采用8周龄C57BL/6J小鼠，建立模型，腹膜大肠杆菌感染接受抗生素治疗后，对宿主微环境中局部代谢产物的变化进行分析；② 抗生素治疗可耗尽腹膜内的中枢性代谢中产物，通过直接作用于宿主细胞，产生不依赖于菌群的局部代谢产物变化；③ 治疗过程中产生的代谢产物如AMP，削弱抗生素疗效，加强吞噬细胞的杀伤作用；④ 抗生素自身可通过损伤线粒体、抑制免疫细胞的呼吸功能而干扰免疫功能，降低吞噬细胞的杀伤作用。

2. 人肠道菌群的结构组成

人肠道中的微生物主要以专性厌氧菌为主，其含量是兼性厌氧菌和好氧菌总数的100-1000倍。尽管目前自然界中的细菌可以划分为50个细菌门，但是人肠道中的细菌主要以硬壁菌门、拟杆菌们、变形菌门和放射菌门4个门为主，其相对含量占到了总含量的99%以上。近年来，几个大的居民调查试验均显示，人肠道菌群主要是由若干个属于硬壁菌门和拟杆菌门的、已知的优势菌属构成。然而不同国籍、不同遗传背景和生活习惯的居民肠道菌群的组成差异还是非常大的。以细菌属论，韩国居民是栖粪杆菌属，而中国居民肠道中含量最多的细菌属为考拉杆菌属。这说明人体肠道菌群组成是极为复杂和易于受各种因素影响的，且在所属水平上就已经表现出较高的多样性和个体差异性。

相关研究成果：

醌是人体肠道菌群的生长因子：① 将人体肠道菌群中生长较慢的群落与生长较快的群落共同培养，鉴定出8对在分类学上不同的细菌，“帮手”细菌可促进另一种“被诱导的”细菌生长；② 大肠杆菌可促进所有8株分离出的“被诱导的”细菌生长，利用敲除文库进行筛选，发现甲基萘醌生物合成途径对其生长促进作用是必需的；③ 纯化出的甲基萘醌可促进8株分离出的被诱导的细菌中的7株生长；④ 甲基萘醌是人体肠道菌群的一类主要生长因子。

人体肠道菌群中的亚种：① 利用来自三大洲9个国家共计2144个人粪便宏基因组，对人体肠道菌群进行菌群结构中普遍物种的大规模分析；② 在71个物种中发现44个单核苷酸变异亚种，全球范围内，只有少数如厚壁菌门的亚种明显受地域限制；③ 亚种的特异基因与宿主特性有关，如直肠真杆菌亚种促炎性鞭毛操纵子与菌群多样性更低、宿主BMI更高、空腹血胰岛素水平更高相关；④ 676个人口腔样本证实亚种与生态位相关，亚种证据帮助更好认识人类肠道菌群的功能和生态。

肠道各部位及粪便中的菌群组成有一定的不同。整体来说，除含有微生物较少的空肠外，其他部位以拟杆菌和梭菌为最主要的组成成员。乳杆菌、双歧杆菌等乳酸菌虽然在肠道细菌中所占的比例不大，但它们与宿主健康有密切的关系，且常作为益生菌进行研究。

肠道细菌代谢研究新突破：除了胆汁酸和短链脂肪酸，大部分肠道菌群的代谢产物和生理功能不为人所知，2017年，研究者则在三方面取得重大突破。Cohen等人发现细菌的脂类产物可调节宿主G蛋白偶联受体的活性，并调节GLP1分泌和葡萄糖稳态。Guo等人发现细菌的常见产物二肽醛可选择性抑制一些人类蛋白酶的活性；两项同时发表在Cell的研究则表明细菌可提高抗癌化疗药物5-氟脲嘧啶的活性。这些研究成果和新方法，为菌群——宿主互作研究、个体化医疗和营养铺平了道路。

性能更优的菌群数据分析新算法：① 用全长蛋白质校准翻译的测序序列，以注释测定的序列—“亲代蛋白质”分子功能性，建立功能性测序序列注释（faser）算法；② 利用faser算法分析不同油污染阶段的沙滩沙粒、饮食干预的PWS患儿的68个宏基因组数据库以及11例克罗恩氏病患者及家属肠道菌群的数据；③ 鉴定出BP溢油数据内的油降解特异性功能、饮食干预时PWS患儿个体化的特异性肠道菌群应答以及CD患者的促炎菌群富集；④ 鉴别功能的分辨率水平优于PSI-BLAST，精准性优于MG-RAST。

培养组学+测序，分析人肠道真菌：① 利用培养组学方法，从14份粪便样本中分离出17800个真菌菌落，来自于41个真菌物种，其中10个物种是首次在人体肠道中被发现；② 对ITS1及ITS2扩增子高通量测序，分别鉴定出142及173个相应OTU，子囊菌门占据了总OTU中的大部分；③ ITS1与ITS2扩增子测序提供的肠道真菌群落信息与培养组学存在差异，两者对粪便真菌多样性的分析形成了互补；④ 病人肠道内的真菌多样性及丰度高于健康人。

（1）双歧杆菌

双歧杆菌属于放线菌门，是一种厌氧的革兰氏阳性杆菌，在人体肠道内普遍存在，是与人体健康密切相关的益生菌。人肠道中双歧杆菌主要有：短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、角双歧杆菌、青春双歧杆菌、假小链双歧杆菌、齿双歧杆菌等。双歧杆菌分布在肠道中的数量随年龄阶段的增长而减少，分布最多的是婴儿时期，成年人肠道中双歧杆菌约占总细菌的3%。

相关研究成果：

住院婴儿肠道和病房大量共享菌株：① 早产婴儿与足月婴儿有不同的菌群定殖模式，医院的病房环境可能影响婴儿菌群发展；② 在住院婴儿中检测到的一些菌株在水池里及水池表面也存在，属于表皮葡萄球菌、粪肠球菌、绿脓假单胞菌和肺炎克雷伯菌，与院内感染和早产婴儿肠道定殖相关；③ 在检测到的15株肺炎克雷伯菌菌株中，有4株在婴儿肠道和病房中都可检测到；④ 几乎所有与婴儿肠道定殖相关的菌株都同时存在婴儿肠道及医院病房中，且通常在肠道中检测到之前就能在病房中检测到。

益生菌有益于中低收入国家早产儿：选取在4个大陆的10个中低收入国家进行的23项随机对照试验，进行系统性综述与meta分析，研究益生菌在降低早产新生儿的死亡率及发病率中的安全性与有效性。 结果表明，补充益生菌可显著降低坏死性小肠结肠炎（NEC）、晚发性败血症的风险及全因死亡率； 随机效应模型分析的结果显著，排除具有高误差风险的研究后，差异仍然显著； 并无显著不良事件报道。

由于在婴儿肠道中普遍存在，双歧杆菌被认为是有益的细菌，且常用于益生菌微生态制剂。作为健康人肠道内定殖且占绝对优势的一种很重要的生理活性菌，双歧杆菌执行很多与人体健康密切相关的功能。对于某些腐败菌和低温细菌，双歧杆菌通过产生有机酸对其产生抑制，从而起到抗菌作用。机体吞噬细胞的吞噬活性可以在双歧杆菌的存在下激活，从而提高了机体的抗感染能力及免疫功能；且双歧杆菌可以降低机体胆固醇水平，因其在发酵过程中产生一种影响胆固醇合成的物质；双歧杆菌还可以调节肠道正常细菌平衡，起到防止便秘的作用；其代谢活动还可以明显增加血液中超氧化物歧化酶的含量，从而起到抗衰老的作用。因而，但凡肠道中双歧杆菌多的人，身体比较健康，而腐败细菌多的人，身体衰弱多病。可以说，肠道中双歧杆菌的多少，是判断人体健康的晴雨表。因此，要健康长寿，在其他条件得到保证的前提下，设法增加肠道中双歧杆菌的数量也是促进健康长寿的一种捷径。

Carlson等报道，1岁时菌群组成部分决定认知：1岁时菌群多样性增加与2岁时认知功能降低相关。而多样性增加可能带来不良后果，低多样性的菌群有利于婴儿的成长，但对成年人则可能相反。细菌可产生神经递质，可能间接通过小肠神经系统而影响大脑功能，细胞因子介导免疫信号，可进入血液从而影响血脑屏障缺陷的部位如下丘脑。从细菌到脑的信号传导机制复杂，推测包括神经、内分泌、免疫和代谢通路，精确的性质和相对的重要性，有待进一步研究。

（2）乳杆菌

乳杆菌属于硬壁菌门，也在人体肠道中普遍存在，是一类厌氧、无芽孢、革兰氏染色呈阳性的细菌，其发酵糖类的主要终产物是乳酸。人肠道中乳杆菌主要有：植物乳杆菌、唾液乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、瑞士乳酸菌、鼠李糖乳杆菌、发酵乳杆菌等。

相关研究成果：

羊奶冰激凌中添加菊粉及干酪乳杆菌01的影响：① 在羊奶冰激凌中添加干酪乳杆菌01及菊粉，储存于-18℃150天；② 在储存期间，干酪乳杆菌01的数量可维持在最小治疗水平（>6 log CFU/ml）之上；③ 在通过模拟胃肠道及粘附于Caco-2细胞时，菊粉不影响干酪乳杆菌01的存活，但可改善其血管紧张素抑制活性及抗氧化活性；④ 添加干酪乳杆菌01后产生了某些挥发性化合物，包括羧酸、乙醇、醛、酮等；⑤ 扫描电镜发现冰激凌中益生菌与菊粉纤维的互作，以及干酪乳杆菌01与Caco-2细胞的粘附。

干酪乳杆菌胞外多糖蛋白复合物抑制斑马鱼感染：① 干酪乳杆菌BL23可显著增加维氏气单胞菌感染的斑马鱼的存活率；② 干酪乳杆菌BL23在斑马鱼中的抗感染作用不依赖于菌群，鉴定出一种具有抗感染作用的胞外多糖蛋白复合物（EPSP）；③ 这种EPSP由一个40-45KD大小的蛋白及包含α-Rha、α-Glc、β-GlcNAc、β-GalNAc的胞外多糖组成；④ 10–20μg/ml剂量的EPSP可显著提升无菌斑马鱼在感染维氏气单胞菌后的存活率；⑤ EPSP诱导TLR1及TLR2的高表达，调节斑马鱼肝脏细胞中的促炎因子及抑炎因子表达谱。

作为健康人肠道内定植且占绝对优势的一种很重要的生理活性菌，乳杆菌对人体健康有着十分重要的作用。由于其发酵糖类的终产物是乳酸，可以帮助机体消化吸收，对人体健康有着十分重要的作用。

乳杆菌可以通过酸化肠内环境来阻止某些有害肠上皮细胞的黏附，从而阻碍有害菌在肠道内的定植，进而优化胃肠功能，减少了疾病的发生率，还可以刺激免疫球蛋白的产生，从而增强机体的免疫力。由于乳杆菌对人体健康的重要作用，常被用于益生菌菌种。

（3）拟杆菌

拟杆菌属于拟杆菌门，也称类杆菌，在人体肠道占绝对优势，是一类专性厌氧、不形成孢子、革兰氏染色呈阴性的细菌。人体肠道中拟杆菌主要有：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、吉氏拟杆菌、艾格茨氏拟杆菌、粪拟杆菌、屎拟杆菌、粪便拟杆菌等。

对于拟杆菌的益生作用，很多国外学者从不同的方面进行了大量的研究，发现拟杆菌在帮助宿主分解多糖、提高营养利用率、加快肠黏膜的血管形成以及促进免疫系统发育以提高宿主的免疫力、维持肠道微生态平衡等方面均有着举足轻重的作用，特别是对多糖的利用方面尤为突出。

拟杆菌的主要能源为食物中的植物多糖和机体来源的多糖，在人体肠道中将复杂多糖分解为简单糖类的过程中具有重要的作用。多形拟杆菌可以分解多种类型的葡萄糖苷键，从而将复杂多糖降解为简单糖类，降解的简单糖类更易被长双歧杆菌等吸收利用。

（4）梭菌

梭状芽孢杆菌属于硬壁菌门，也称厌氧芽孢杆菌，简称梭菌，是一类能形成芽孢、兼性厌氧、革兰氏染色呈阳性的杆菌，也是人体肠道内数量较大的一类细菌。梭菌中，以球形梭菌亚群和柔嫩梭菌亚群为肠道内数量最大的两大类群。丁酸在能量代谢和正常肠道上皮细胞的发育过程中有重要的作用，并且具有抵抗肠道疾病的作用。

（5）其他重要微生物类群

硫酸盐还原细菌属于变形菌门，是一种厌氧的细菌，广泛存在于自然环境及人体肠道中，例如脱硫弧菌属在人体肠道内较为常见。

肠杆菌属于变形菌门，是一类不形成孢子、周身鞭毛或无鞭毛、革兰氏染色呈阴性的杆菌，兼营呼吸代谢和发酵代谢，广泛分布于自然界及人体肠道中，大多数肠杆菌为正常菌群或条件致病菌，少数为致病菌。

肠球菌属于硬壁菌门，是一类兼性厌氧、不形成孢子、无鞭毛、革兰氏染色呈阳性的球形或卵圆形细菌，广泛分布于自然环境及动物肠道中。近年的研究证实，肠球菌是一类仅次于葡萄球菌的重要的感染致病菌，部分肠球菌不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染、还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等。

3. 人肠道菌群的功能

人体肠道中的微生物群落与宿主之间的关系极为密切，不仅能产生短链脂肪酸以及维生素K等人体自身无法编码生成而又对健康具有积极意义的营养物质，还对宿主肠道上皮细胞的分化与成熟有促进作用，同时能调节宿主能量存储与代谢，并对宿主的肠道免疫系统具有激活作用。因此，肠道菌群对人体的作用可以概括为营养代谢、免疫调节和保护三个方面。

（1）营养代谢作用

人体肠道内的微生物数量是人类基因组基因数量的一百多倍，因此，肠道微生物的高丰度和多样性决定了它可以编码一些人体自身无法编码的酶，并通过生化途径代谢产生一些人体自身无法生产而又必需的营养物质。“宿主与肠道菌群的共代谢”理论就指出，一些代谢产物的生成是由宿主基因调控的，但也有一些代谢产物是由宿主和肠道菌群共同协作生成的。

肠道微生物的代谢方式主要包括发酵、甲烷化和硫还原三种，分别促使电子在有机碳与有机碳、有机碳与无机碳、有机碳与硫酸盐之间流动，且三种代谢方式中以肠道微生物对通过膳食摄入的蛋白质、脂肪以及糖类的发酵最为重要。肠道中的很多细菌可以将人体不易消化利用的膳食纤维代谢生成短链脂肪酸，从而为人体的代谢提供必需的能量。肠道微生物通过增强脂肪组织中脂蛋白脂酶的活性，促使脂细胞对脂肪酸的吸收作用，从而对宿主的脂代谢和吸收产生影响。除此以外，肠道微生物还在维生素K的合成以及钙、镁、铁等离子的吸收方面具有重要的意义。

由肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸对人体健康有极其重要的作用。短链脂肪酸是糖类和氨基酸代谢的一类重要的终产物，极易被人类结肠吸收，也可以促进结肠对于盐和水的吸收，还能对肠道上皮细胞的分化与成熟起到促进作用。

（2）免疫调节作用

近年来，肠道菌群对宿主免疫的影响和调节作用也越来越受到研究者的关注。人体肠道黏膜内的黏膜免疫系统是人体最大的免疫系统，肠道菌群能够诱导黏膜免疫反应，使其对外来侵害及时作出反应。正常的肠道黏膜保持着对外来物质进行免疫应答的能力，这一应答网络是由宿主细胞间的信号传递所调控的,而同时,肠道菌群也与宿主的免疫系统进行信号交换。正常的肠道菌群能够调节一系列广泛的、功能各不相同的免疫相关基因的激活或关闭，诱导T细胞和B细胞的活化,从面帮助宿主抵御外来病原菌的侵害。

肠相关淋巴组织(gut-associated lymphatic tissue,GALT)是肠道内黏膜免疫系统的主要组成部分，由淋巴小结、抗体分泌细胞、肠黏膜上皮内淋巴细胞等组成，这些淋巴组织的免疫功能对宿主健康发挥着重要的作用。

GALT与肠上皮细胞形成宿主的第一道免疫防线,共同阻止有害细菌、物质及病毒等进入到肠道内。正常肠道微生物可以促进免疫器官的发育成熟、刺激宿主增强抗体产生、增强吞噬细胞功能和增加干扰素产生等,增强宿主的黏膜免疫,提高机体的特异性和非特异性免疫功能。

相关研究成果：

一文读懂肠道上皮内淋巴细胞（综述）：①肠道上皮内含有大量肠道上皮内淋巴细胞（IEL），促进其屏障功能，大多数IEL为T细胞受体（TCR）阳性；②新鉴定出具有特定属性的TCR阴性IEL亚群，TCR- IEL的类群包括：与天然淋巴细胞（ILC）相似的细胞，表达CD3链的细胞、表达CD8α的细胞；③不同IEL亚群之间存在复杂互作，IEL与肠道上皮细胞（IEC）的互作影响IEL的稳态与功能，IEL亦与肠道上皮外的免疫细胞进行交流；IEL在维持粘膜屏障功能完整性中起哨兵作用，IEL应答失调参与发病。

肠黏膜巨大的表面积决定了它能与外界环境中的各种抗原充分接触,同时又因为肠黏膜层栖息着大量的免疫细胞和微生物，所以这就不难理解为什么肠道微生物能够对宿主的免疫具有一定的调节作用。相对于正常的动物而言,无菌条件下饲养的动物无论是肠系膜淋巴结的数量还是形态都明显偏小，同时其分泌量也偏低。

在健康人的肠道内,共生菌群和宿主的免疫系统呈现良好的互作关系。研究证明，在人体正常的肠道菌群里，有一些种类的细菌能够抑制炎症的发生，而另一方面，也有一些共生菌具有在某些条件下引起炎症的特性。因此,肠道菌群同时具有抑制和促进炎症反应的潜能，肠道菌群的组成与免疫系统的运作密切相关。近年来，越来越多的研究表明，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等炎症性肠炎的发生与肠道中的微生物有着密切的关系，而这些炎症性疾病是由T细胞反应引起的，均表现出肿瘤坏死因子(Tumour Necrosis Factor，TNF)和干扰素y(interferon-y,IFNy)等促炎因子明显升高的特征。

研究者们发现，这些肠道免疫系统的行为与肠道细菌的活动有关。例如, Ivanov等人发现，无菌小鼠的小肠固有层内Th17细胞的形成缺乏。而当研究者将Th17细胞形成的正常小鼠肠道内细菌移植到无菌小鼠体内之后,该细胞即得以形成，而当移植的细菌不包含拟杆菌门时,小鼠体内也达不到正常的免疫平衡。

相关研究成果：

给小鼠移植过敏儿童菌群，Th17反应增强：① 收集3组儿童的粪便：7名无过敏家族史且粪便乳酸杆菌阳性（NH_L）、6名有过敏家族史且粪便乳杆菌阳性（AH_L）、6名有家族过敏史（AH）；② 将3组儿童的粪便移植给无菌小鼠，移植后的小鼠的后代表现出不同的免疫反应及菌群组成；③ 移植了AH组儿童粪便菌群的小鼠，后代表现出肠道黏膜处及系统性的Th17反应增强；④ Th17反应增强是菌群发生过敏风险增加相关变化的标志。

木虱内共生菌的群落动态：① 内共生菌置换和补足之前的群落动态是内共生菌演化的基础，分析25个木虱属物种在不同发育阶段和不同生态位中的细菌；② 大多数物种只含有一种主要的γ-变形杆菌为次级内共生菌（S-内共生菌），其在寄主物种间不同，在所有宿主中，五个木虱属物种中有2-3个内共生菌物种；③ 所有木虱都携带卡索氏菌，比其主要S-内共生菌具有更高的滴度，一些木虱带有α-变形菌纲，而植物致病菌较少；④ 不同形态的木虱种类的生态位不影响内共生菌群落。

研究表明,健康居民肠道中以柔嫩梭菌为代表的一类细菌的含量与炎症的发生呈负相关。而另一方面，以梭菌属和肠球菌属为代表的一些与宿主共生的潜在致病菌在一定条件下，其数量增加到一定程度，则可以引起炎症的发生。同时也有研究进一步证实,丁酸等短链脂肪酸以及共轭亚油酸等细菌代谢产物可以降低炎症性肠炎的发病风险。具有丁酸盐产生功能的梭菌目细菌以及具有共轭亚油酸产生功能的乳杆菌目( Lactobacillales)、双歧杆菌目( Bifidobacteriales)和放线菌目( Actinomycetales)细菌也被应用于炎症性肠炎的临床治疗中。

此外,肠道内的微生物与宿主之间的相互作用影响了宿主肠上皮细胞的生长与分化。2010年, Maragkoudakis等人对肠道中乳酸菌的研究显示，肠道中乳酸菌可有效保护人类和动物的肠上皮细胞及在肠道病毒感染中发挥作用的免疫细胞，进而促进上皮细胞的生长与分化。早在1997年, Gordon等人就通过给无菌动物灌喂已知菌的试验发现,肠道内的微生物在很大程度上影响了宿主肠上皮细胞的生长与分化。

（3）保护作用

肠道菌群可以遮蔽肠道上皮细胞或黏液层上的黏附位点，从而抵抗致病菌黏附定植。Well等人的研究表明，肠道菌群，尤其是其中的厌氧菌在防止致病菌定植和转位方面具有重要的作用。当机体接受抗生素治疗时，肠道菌群会发生改变，使机体易于被特定致病菌感染，例如抗生素治疗导致的艰难梭菌增生形成假膜性结肠炎拟杆菌。

正常情况下，肠道菌群中的拟杆菌的某些种可以抑制艰难梭菌感染。由于肠道菌群的存在，难以建立稳定的肠道细菌感染模型。Barthel 等人报道,用链霉素处理小鼠后,可以建立稳定的沙门菌感染大肠炎模型,也从侧面反映了肠道菌群具有抵抗致病菌黏附功能的作用。此外，有大量报道证实，乳酸菌可以抑制致病菌对肠道上皮细胞或黏附素的黏附以及产生抑菌物质杀死致病菌。例如, Hooper等人给无菌小鼠接种分离自正常小鼠肠道的多形拟杆菌菌株，发现此类肠道共生菌在最大程度上降低利用同一种营养物质的病原菌的入侵和定植。

相关研究成果：

肠道菌群显著影响幼年动物发育（综述）：①肠道菌群对宿主幼体的成长具有明显作用，尤其是在次优营养条件下；②结合遗传学、发育生物学等学科工具，已对果蝇、线虫、大型蚤、斑马鱼、鸡、小鼠的肠道菌群对宿主幼体生长的影响进行了广泛研究；③在小鼠模型中发现，即使在最佳的饮食条件下，无菌幼年小鼠的生长速率较慢，但干净的环境可促进生长；④亚临床或间断性使用抗生素可促进生长，益生菌可通过与生长激素轴互作促进生长,NOX及细胞保护通路调控肠道细胞增殖对菌群的应答。

Lievin等人分析了14株从婴儿粪便中分离得到的双歧杆菌,发现其中2株具有产生一种细菌素的能力，且能阻止鼠伤寒沙门杆菌(Salmonella typhimurium)SLI344对人肠壁Caco-2细胞系的入侵。相比无菌小鼠，体内分别只定植这两种双歧杆菌之一的小鼠也能够抵御鼠伤寒沙门杆菌菌株C5引起的致死性感染。在国内,陈臣等人对植物乳杆菌ST-Ⅲ黏附抑制机制的分析表明,表面蛋白对大肠杆菌与Caco-2细胞的黏附表现出极强的抑制作用，而对沙门菌与Caco-2细胞的黏附没有抑制作用。据此推测ST-Ⅲ对大肠杆菌与Caco-2细胞黏附的抑制作用主要是通过其表面蛋白与Caco-2细胞的甘露糖受体相结合,阻止了大肠杆菌与甘露糖受体的结合，而对沙门菌黏附的抑制作用主要是通过空间位阻形成的。因此，当具有很强黏附能力的ST-Ⅲ与致病菌共同作用于肠细胞时，能通过竞争性占位效应形成生物膜，抑制致病菌的黏附和侵入，从而保护了细胞膜的完整性，使宿主细胞免受损伤。

同时,肠道菌群产生乳酸和细菌素等由抑菌病原菌产生的物质，为肠道微生物构建了防止外源微生物侵入的一道重要防线，对宿主的组织进行了有效的保护。

人体肠道细胞可以产生包括防御素类(defensins)和内源性抗菌多肽类物质防御素(cathelicidins)在内的抗生物肽(antimicrobial peptides)，能破坏包括肠道共生菌和外源性病原菌的细胞膜结构。而研究发现某些细菌或其代谢产物能够促使肠道细胞产生不同的抗生物肽，同时，进一步的研究发现，防御素类等抗生物肽需要被金属蛋白酶(metalloproteinase)蛋白水解后才能发挥其生物活性，而多形类杆菌能促使该酶的产生,从而起到对宿主组织的保护作用。此外，肠上皮细胞的通透性在一定程度上可以对肠道的屏障功能产生影响。有研究报道：益生菌能够减弱肠上皮细胞的通透性，而条件致病菌具有相反的作用。

（4）肠道微生物与肥胖

取1975-2016年间200个国家的2416项人群研究，分析1.289亿5岁以上人群的平均BMI趋势，包括3150万5-19岁青少年BMI的分层流行情况得出如下结果： 全球年龄标准化的肥胖发病率，女孩由1975年的0.7%升至2016年的5.6%，男孩由0.9%升至7.8%，严重地区包括库克群岛、瑙鲁、帕劳等；全球中重度低体重率呈下降趋势，印度的发生率最高，女孩/男孩分别为22.7%/30.7%，尽管仍处在高水平，但高收入国家儿童和青少年平均BMI趋于稳定，部分亚洲国家则仍在上升。

以Jeffrey Gordon为首的华盛顿大学医学院等处的研究人员指出，与非肥胖人群相比，肥胖人群的肠道微生物所积累的脂肪量更多，这为针对肥胖患者的治疗提出了一种新思路。

早在2004年，Gordon就首次提出“微生物的杂居能够协助控制体重”的观点，此后，他又将肥胖小鼠中获得的细菌注入苗条小鼠，发现苗条小鼠的体重会上升。研究人员将四对胖瘦不一的女性双胞胎志愿者的肠道微生物移植到无菌小鼠的肠道内。结果发现，接受肥胖个体肠道细菌的无菌小鼠，会比移植了苗条个体肠道细菌的小鼠增加更多的体重，积累更多的脂肪，同时，相关的代谢也会发现改变，例如支链氨基酸更多了。此外，研究人员还模拟了细菌的生长，寻找哪种细菌特别能够侵入肥胖小鼠，发现拟杆菌门细菌能够进入肥胖小鼠的肠道，定居在小鼠体内。关于双胞胎肥胖的相关研究表明，肥胖人群肠道菌群的总体多样性减少。

近期，法国农业科学研究院、哥本哈根大学、深圳华大基因研究院等单位组成的一个国际联合研究小组利用定量宏基因组学方法，在对丹麦169名肥胖病人和123名非肥胖人的肠道菌群的研究基础上绘制出了人类肠道菌群的图谱。该研究指出，肠道菌群的丰富性与肥胖相关疾病的易感性相关，即肠道菌群种类少的人更容易患有肥胖相关疾病，表现出胰岛素抵抗、血脂异常和慢性炎症。有可能引起消化道和整个身体轻度炎症的菌群在他们的体内占优势，其慢性炎症状态会影响代谢，提高2型糖尿病和心血管疾病的风险。该研究团队带头人Jeroen Raes博士还建立了一个弗兰德人肠道菌群计划，以期扩大样本量和样本覆盖区域来证明这个规律是否在其他国家也同样适用。

对肥胖和正常宿主的肠道菌群组成和分布的研究证据解释肠道菌群参与了能量代谢和宿主肥胖的发生。

对于遗传性肥胖模型小鼠的试验证实了体重的增加与肠道细菌组成的改变有关，这些动物无法生成瘦素，导致它们食欲过强和肥胖。厚壁菌门和拟杆菌门是胃肠道中两个最主要的细菌门，占了肠道微生物种类的80%-90%。肥胖的老鼠与同窝出生的正常老鼠相比，盲肠内容物中的拟杆菌门减少了50%，厚壁菌门呈比例的增加。类似的，与正常人群相比，肥胖人群的肠道中厚壁菌门的细菌数量明显增多，拟杆菌们的数量明显减少。给予肥胖志愿者接受一年脂肪受限或糖受限的食物，体重明显下降。同时，肠道厚壁菌门的比例随之下降，拟杆菌门细菌的比例随之上升，拟杆菌的丰度与体重呈负相关。

分别将ob/ob肥胖小鼠中厚壁菌/拟杆菌比的结肠内容物和瘦小鼠的低厚壁菌/拟杆菌比的结肠内容物移植到野生型无菌小鼠肠道中，发现前一种比例的细菌移植鼠的脂肪量上升了两倍，体重也有较大增长。该研究还发现，来源于ob/ob鼠的细菌包含编码特异性分解难消化的多糖的酶的基因，如α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、丙酮酸甲酸裂解酶和KO0656。肥胖小鼠较瘦小鼠的结肠内容物中含有更多的短链脂肪酸，且粪便中的能量更少，说明肥胖的动物会从食物中摄取更多的能量。

而另一项研究用西式高脂、高糖饮食喂养无菌鼠或常规老鼠，导致与ob/ob鼠类的结肠内厚壁菌与拟杆菌的比值升高。但与ob/ob模型不同，厚壁菌的增加只是由于单一的细菌进化枝——柔膜体纲的激增。同上一项研究那样将西式饮食诱导产生更多的结肠菌群和正常饮食老鼠的结肠菌群分别移植到无菌鼠后，前一种菌群移植鼠同样显示更多的肥胖基因特征。相反的，通过限制西式饮食中的糖类而限制能量摄入后，柔膜体纲细菌减少。

多源基因库分析表明，西式饮食的高柔膜体纲菌群富含与果糖及甘露糖代谢及磷酸转移酶途径相关的基因。这一途径对于细菌摄入和发酵单糖及宿主的多糖非常重要。作为肠道细菌发酵糖类的结果，生成的短链脂肪酸提供额外的能量，最后促成老鼠体内脂肪的积累。

Gordon团队一项研究中募集了4对健康女性双胞胎（1对同卵双胞胎，3对异卵双胞胎），每对双胞胎中一个肥胖，其BMI（身体质量指数）达30kg/m2，另一个较瘦，二者BMI差异持续多年≥5.5kg/m2,将他们肠道内的微生物分别移植到无菌小鼠的肠道内，结果发现，移植肥胖型微生物菌群的无菌小鼠（OB小鼠）比移植瘦型微生物菌群的无菌小鼠（LN小鼠）增加更多的体重和脂肪，且具有肥胖相关的代谢表型。而胖瘦这两种小鼠合笼且低脂高纤饮食饲养5d后，胖小鼠体重的增长和肥胖代谢表型的发展得到遏制。这种改善作用瘦小鼠肠道微生物中拟杆菌侵入胖小鼠肠道以及摄入饮食能量有关。

相关研究成果：

益生菌逆转肥胖大鼠的肠粘膜基因表达：① 以Zucker基因缺陷肥胖大鼠和瘦大鼠为模型，研究副干酪乳杆菌CNCM I-4034、短双歧杆菌CNCM I-4035和鼠李糖乳杆菌CNCM I-4036对大鼠肠粘膜基因表达的影响；② 大鼠口服3种菌株的混合物或安慰剂，利用DNA微阵列分析肠粘膜基因；③ 益生菌能逆转肥胖大鼠的Adamdec1、Ednrb mRNA和蛋白的上调，以及Ptgs1/Cox1 mRNA表达的上调；④ 机理可能与部分降低巨噬细胞和树突细胞的数目、增加IgA的分泌和降低LPS-结合蛋白的浓度有关。

最近还有研究发现抗氧化药物Tempol能够通过改变肠道微生物的组成，抑制参与体内脂肪和血糖代谢的法尼醇X受体的水平，从而降低高脂饮食诱导的小鼠体重。基于宏基因组学和代谢组学的研究表明，Tempol治疗组中小鼠肠道的乳酸杆菌数目减少会导致肠道牛黄β鼠胆酸的浓度增加，从而抑制了肠道FXR信号通路。

4. 影响健康人肠道菌群结构的因素

人体生物学是由人体基因组和人体微生物组两部分组成的，其中人体基因组的改变是极为困难的，但人体肠道内微生物构成的改变相对比较容易。研究发现，基因型、饮食、年龄、生活方式等因素均可能对健康人的肠道菌群结构产生影响。

（1）宿主的基因型

人体内肠道菌群具有宿主特异性,且健康个体的肠道菌群结构可在长时间内保持稳定，宿主的基因型决定着肠道菌群结构的多样性。人类的进化过程与其他高等哺乳动物相比，人体内肠道菌群的结构也更接近于与其有共同进化祖先的灵长类动物，且人之间共有的菌属水平的细菌种类多于人与其他动物共有的细菌群落。

2001年,zoetendal利用温度梯度凝胶电泳( Temperature Gradient Gel Electrophoresis,TGGE)技术对人的粪样菌群进行了分析,发现生活环境差异很大的同卵双生子的肠道菌群的相似度要高于具有相似生活环境和饮食习惯的夫妇及无遗传关系的个体。由此可判断，宿主的基因型是肠道菌群多样性的重要影响因素之一。而若改变宿主的基因型也可改变肠道菌群的组成。

Ley等人于2001年的研究中指出,瘦体素(eptin)基因突变的小鼠模型伴随着肥胖的发生,其肠道菌群内的硬壁菌门和拟杆菌门的比例也发生相应的变化。现在已经有研究者认为人体肠道内2/3的细菌是独有的,只有1/3的细菌是不同人群所共有的。

相关研究成果：

细菌及细菌包膜组分帮助呼肠孤病毒更稳定：① 哺乳动物的呼肠孤病毒属感染可被抗生素抑制，但宿主菌群如何影响呼肠孤病毒的感染性尚未明确；② 发现呼肠孤病毒的病毒粒子可直接与革兰氏阳性及阴性细菌互作；③ 呼肠孤病毒与细菌细胞的互作增强了其病毒粒子的热稳定性，并增加其粘附并感染细胞的能力；④ 病毒粒子热稳定性的提高是由细菌包膜组分（脂多糖与肽聚糖）介导的；⑤ 脂磷壁酸及包含N-乙酰氨基葡萄糖的多糖可增加病毒粒子的热稳定性，但不影响病毒衣壳蛋白σ1及σ3的总数。

硬壁菌门和拟杆菌门是人体肠道中最为优势的两个门,而其比值(F/B)是研究人员用来反映宿主肠道菌群构成的常见指标。研究发现，不同地区人的F/B比值差异较大,在非洲儿童中,该比例为0.47,欧洲儿童则为2.81，Nam等人报道了韩国人的F/B平均值2.94。

（2）年龄因素

胃肠道因年龄因素引起的生理变化,不可避免地影响着肠道菌群的群落结构。研究表明，新生儿在未分娩前肠道是无菌的，在分娩时，经产道的过程以及分娩后母亲对婴儿的亲吻拥抱等举动，来自母亲产道、口腔、皮肤以及环境中的微生物在婴儿肠道中不断定植。

不同的分娩方式对于婴儿肠道菌的组成是有一定影响的, Gronlund等人通过培养的方法对34例自然分晚的儿童及30例剖腹产儿童的肠道菌群组成进行长达半年的跟踪研究,分别在婴儿出生后3天、10天、30天、60天、180天收集粪便样品进行分离培养,结果表明,剖腹产婴儿粪便菌的定植晚于自然分娩的婴儿。剖腹产婴儿肠道中的双歧杆菌类似细菌(Bifidobacteria-like bacteria)在肠道菌中所占的比例在婴儿出生一个月以后才与自然分娩的婴儿相当，而乳酸菌类似细菌(Lactobacillus-like bacteria)在剖腹产婴儿肠道中所占的比例在婴儿出生10天以后才与自然分娩的婴儿相当。剖腹产婴儿出生一个月时，肠道内的产气荚膜梭菌的含量明显高于自然分娩的婴儿；两个月月龄前，粪便样品中都没有脆弱拟杆菌的成员；六个月大的时候，肠道内拟杆菌属的成员的比例还是明显低于自然分娩的婴儿的。该研究表明，不同的分娩方式在婴儿出生六个月的时候还会对肠道菌群的组成造成影响。

婴儿肠道菌群的群落结构与成年人有着明显的不同,其微生物的丰度和多样性均低于成年人。在1-2周大的时候，婴儿肠道内开始由大量的属于肠杆菌科( Enterobacteriaceae)的革兰氏阴性条件致病菌栖息，这些菌主要包括大肠杆菌、克雷伯杆菌属和志贺菌属( Shigella)。由于这些好氧菌的栖息，肠道内出现厌氧条件,从而为拟杆菌属、双歧杆菌属的和梭菌属等厌氧菌的生长创造了条件，直到1-2岁的时候，其肠道菌群的群落结构逐渐“成人化”( adult-like)。成年人的肠道结构相对复杂,同时也相对稳定，且有研究表明，这种稳定性能够持续数十年，主要是由若干个属于硬壁菌门和拟杆菌门的已知的优势菌属构成。到65岁时，成年人肠道菌群的群落结构才开始随着年龄的增长而发生变化。研究表明，与年龄相关的肠道微生物的变化主要包括厌氧菌数量的增加，双歧杆菌、乳杆菌或拟杆菌数量的减少。

相关研究成果：

可预测婴儿肠道菌群代谢互作的数学模型：利用包含了4种肠道细菌（婴儿长双歧杆菌、大肠杆菌、嗜酸乳杆菌、普通拟杆菌）及1种底物（低聚果糖）的系统获取体外代谢数据，并建立包含了代谢共享和抑制的数学模型；经参数优化，该模型准确预测了菌群丰度，实验数据与预测的低聚果糖消耗量和产酸量相关性好，婴儿长双歧杆菌亚种和嗜酸乳杆菌占主导地位；婴儿肠道菌群的活性及丰度变化可由代谢互作解释，可应用Monod动力学建立互作模型。

不少研究已经表明,人体肠道微生物的组成和多样性特征在不同年龄段人群间存在差异。

2010年，内蒙古农业大学张和平教授的团队研究了益生菌在不同年龄志愿者的定植情况。共征集24名健康志愿者，分为青年组、中年组和老年组，每个志愿者每天饭后服食益生菌L.casei zhang片剂，连续服用28天，并分析采集的志愿者粪便样本。结果发现L.casei Zhang在青年人肠道中的定植数高于中年人和老年人，停止服用后老年人肠道中残留的活菌数高于中年人和青年人。

2013年,江南大学郭壮等人通过选取中国四川地区5例健康汉族婴儿、6例青年人和6例中年人的粪便样本作为研究对象，以454焦磷酸测序技术结合多变量统计学方法检测肠道菌群的多样性，表明中青年人肠道中的微生物主要隶属于硬壁菌门，而婴儿的主要为变形菌门，克雷白氏杆菌属为多数婴儿肠道中的优势细菌属，而非以往文献报道的双歧杆菌。

上述结果表明,婴儿肠道菌群的群落结构明显不同于中青年人,但中青年人肠道菌群的群落结构相似，同时婴儿肠道菌群的群落结构个体之间的差异要显著大于青年人和中年人。

相关研究成果：

添加合生元的配方奶粉，可有效改善牛奶过敏婴儿的肠道菌群：① 在一项多中心随机双盲对照试验中，选取71名牛奶过敏（非IgE介导）的婴儿；② 婴儿随机分为2组，分析添加了合生元（低聚果糖+短双歧杆菌M-16V）的基于氨基酸的配方奶粉（AAF）的效果；③ 干预8周后，相比于对照组，实验组粪便中的双歧杆菌比例的中位数显著升高，直肠真杆菌/拟球梭菌（ER/CC）比例显著降低；④ 母乳喂养的健康婴儿，双歧杆菌比例更高，ER/CC比值更低，提示添加了合生元的AAF可改善牛奶过敏婴儿的肠道菌群。

近年来,各国的多位学者分别对健康老年人和成年人的肠道菌群进行了比较分析。研究发现，健康老年人肠道中双歧杆菌(主要是青春双歧杆菌和长双歧杆菌)、肠球菌和梭状芽孢杆菌的数量低于成年人；拟杆菌、乳杆菌、梭菌、肠杆菌和链球菌的数量显著增加，高于成年人。

2011年，M·J·Claesson等人收集了161位65岁以上老人及9位成年人肠道菌的样本，采用454焦磷酸测序技术测定16SrRNA基因的V4区序列，每个个体产出超过40000条测序片段(reads)。研究发现，68%的个体肠道中最优势菌群为拟杆菌门，平均比例约为57%，硬壁菌门所占比例约为40% 。但是和一些疾病或健康相关的菌群在不同个体中所占的比例差别极大，包括变形菌门、放线菌门和Faecalibacteria。

老年人的核心微生物组与年轻人也有鲜明的差异，前者拟杆菌属所占的比例更大，梭菌属在两者之间具有不同的丰度模式。分析26组0时刻和三月后的粪便样本，发现85%的个体在这两个时间的微生物组成极其相近，这表明老年人的肠道菌群呈现出时间稳定性。

2002年,Baut等人运用系统发育分析揭示出老年人肠道菌群的多样性程度比成年人高，未知菌种所占的比例也比较高，说明随着年龄的增长肠道微生物的多样性程度逐渐增高。

2006年, Mueller等人开展了一项具有代表性的研究，通过对230例来自法国、德国、意大利、瑞典四个欧洲国家的健康人粪便样本进行研究，揭示了年龄对肠道微生物组成方面差异的影响。所有志愿者分为两个年龄组：平均年龄为35岁的中年组和平均年龄为75岁的老年组。应用以种属特异性的165SrRNA标记的寡核苷酸为探针的荧光原位杂交(FISH)与流式细胞术相结合分析粪便样本，发现四个国家所有老年志愿者肠道中肠杆菌的含量普遍高，这种特性与志愿者所处的地域位置无关，与年龄有关。

2011年，Jelena等人对中年人和老年人肠道中的乳杆菌属多样性进行了对比分析,采用种属特异性PCR分析揭示出肠道中乳杆菌属的多样性特征与年龄相关。

老年人肠道中乳杆菌的数量、身体质量指数(BMI)、空腹血糖值的水平都高于中年人。中年人肠道中乳杆菌的数量较低，相对来说定植比较多的是嗜酸乳杆菌和瑞士乳杆菌，而在老年人肠道中植物乳杆菌、副干酪乳杆菌和罗伊氏乳酸菌占绝对优势。鼠李糖乳杆菌可以在中年人肠道中检测到,而老年人没有。两类人中，高BMI值的个体检测到同质发酵乳杆菌和沙克乳杆菌，其数量与宿主的年龄有关。

婴儿、成年人和老年人肠道优势菌群在组成、分布和数量上存在差异，报道最多的是双歧杆菌，其数量不是恒定的，随着年龄的增长发生显著的变化。2004年,Bartosch等人的研究表明，健康老年人肠道中双歧杆菌的数量低于成年人；2008年 Tiihonen等人和2009年Mariat等人的研究也获得了类似的结果。2010年, Biagi等人的研究发现，百岁老人肠道中双歧杆菌的数量低于成年人。

有研究表明,生命过程中双歧杆菌比乳杆菌对人类健康更为有益,青年人病患者肠道中双歧杆菌的数量显著下降。He等人在从7例健康成年人与6例健康老年人的粪便样本中分离到51株双歧杆菌菌株,经过鉴定以后,发现在健康成年人肠道中出现的双歧杆菌有青春双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌；而在老年人肠道中出现的双歧杆菌有青春双歧杆菌和长双歧杆菌。

通过体外试验检测这些菌株对于肠黏膜的吸附能力,结果表明,从健康老年人肠道中分离到的双歧杆菌和黏膜的吸附能力与从健康成年人肠道中分离到的双歧杆菌相比有所下降,这也可能是双歧杆菌在老年人肠道中种群数量减少的原因之一。所以，肠道中双歧杆菌的减少可作为衡量衰老和疾病的重要标志。

（3）饮食因素

尽管宿主年龄等自身因素对肠道菌群的形成具有极为重要的作用，但是包括膳食结构在内的后天因素对于健康人肠道菌群结构的形成也有着不可忽视的影响。早期研究发现，膳食结构的不同对于人肠道菌群的结构具有显著的影响作用。近期研究更证实长期食用高蛋白高脂肪的食物能促使肠道内拟杆菌属细菌的生长，而食用富含糖类和单糖的食物则可以增加人肠道内普氏菌属细菌的含量。经常饮用红茶和食用香蕉也可对肠道菌群的结构产生影响。此外还发现，母乳喂养的婴儿肠道内双歧杆菌属细菌的含量要显著高于配方奶粉喂养的婴儿。

2011年,美国的G.D.Wu研究团队通过研究98名志愿者的饮食与肠道菌群的结构，发现肠道菌群可以清晰地分为2个以拟杆菌属和普氏杆菌属为核心的独立无交集的类型,而通过饮食与肠道菌群的关联性分析,他们发现饮食是重要的决定因素。

2013年,美国的David课题组则通过联合宏基因组、宏转录组和代谢组技术,研究饮食对于肠道菌群的影响速率。在试验中,所有的志愿者被分为两组,一组只摄入植物性的食品,另一组则摄入动物性的食品。经过对样本的测试分析,发现仅仅1天的时间,饮食就可以改变机体肠道菌群的结构,而动物性食品对机体肠道菌群的影响要比植物性食品的影响大得多。

Wang等人通过跟踪两例自然分娩的婴儿肠道菌群在出生后六个月的动态变化,发现在母乳喂养阶段婴儿肠道相对稳定,但是在断奶期间肠道菌的变化比较明显。另外也有研究发现,食用奶粉的婴儿肠道内有一个相对复杂的微生物系统,包括葡萄球菌(Sta phy-lococo)、肠杆菌、梭菌；而母乳喂养的婴儿肠道内则是双歧杆菌占优势。

Davies等人利用FISH的方法研究了红茶对于肠道菌群的影响,结果表明,志愿者在服用红茶以后,肠道内的细菌组成发生变化,一些还未经过鉴定的粪便细菌显著减少,这可能是因为摄入红茶中高含量的多酚(polyphenols)可以改变肠道菌群的组成。

为了研究饮食对肠道微生物群落多样性的影响，C.D.Filippo等人比较了15个健康欧洲孩子(EU)及14个健康非洲农村孩子(BF)肠道微生物群落的组成。EU的饮食具有典型的西方特色,而BF的食物则能代表传统的非洲乡下的饮食构成。研究人员通过PCR扩增29个粪便样本的16 SrRNA基因V5-V6区DNA片段并进行高通量测序，共获得了438219条高质量的测序片段(reads)。RDP数据库比对结果显示94.2%的测序片段属于放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门，然而它们在EU和BF中的比例具有显著差异。BF肠道中拟杆菌占大部分,而厚壁菌所占比例较低。有趣的是,含有大量纤维素和木聚糖水解基因的普氏菌和 Xylanibacter菌株只存在于BF中,并且所占比例较高。

此外,越来越多的研究证实,口服益生菌能够促使肠道中可产生乳酸的细菌的生长,并降低肠道的pH值。同时,益生菌可与潜在致病菌争夺在肠道中的黏附位点和有机基质,从而达到调节肠道菌群的目的。

2011年,华盛顿大学 Gordon实验室给志愿者和大鼠服用含有乳双歧杆菌(B.lactis)的发酵牛乳,并对粪便中微生物的构成和代谢进行检测,研究发现益生菌菌株的摄入能对肠道菌群的代谢产生一定的影响。此外,虽然菊粉等物质在人的胃和小肠部分很难被消化,但在正常情况下能被大肠中的微生物完全发酵,并作为有益的基质对肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的生长起到促进作用,同时抑制梭菌和大肠杆菌的生长,对人体肠道菌群的群落结构起到调节作用。

中南大学的Man-YunChen团队将三七皂苷与人体肠道菌群在体外共培养，用高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱分离并鉴定代谢产物。鉴定出45种代谢物，人参皂苷F1、原人参三醇、人参皂苷Rh2、人参皂苷化合物K和原人参二醇含量最高，这些代谢物具有很强的相关药理活性。并发现去糖基化反应是主要代谢途径且由菌群分泌的酶介导。不同饮食的肠道菌群有不同的代谢表征，相较于高脂高蛋白饮食，低脂高植物纤维饮食的菌群代谢物中含有更高的人参皂苷F1和二脱氢原人参三醇。

相关研究成果：

菊粉或长双歧杆菌，保护小鼠结肠粘液层：①正常情况下，肠道外黏液层定植大量能利用黏液聚糖的细菌，而内黏液层几乎无菌；②小鼠喂食西式饮食（WSD）后，结肠菌群改变，外黏液层被破坏，内黏液层被侵犯，通透性增加且生长速率降低；③将正常饮食喂养的小鼠的菌群移植给WSD小鼠后，可抑制上述的黏液层屏障缺陷；④补充长双歧杆菌即可恢复黏液层生长，补充纤维（菊粉）也可抑制黏液的通透性增加；⑤若相似现象可在人体中被验证，可为溃疡性结肠炎等黏液层相关疾病的防治提供更多帮助。

微生物可以抑制肠道上皮细胞的Fiaf(fasting-induced adipocyte protein)的表达，而Fiaf是LPL( Lipoprotein Lipase)的抑制物，当LPL的活性增加的时候,就会加强来源于肝脏的三酰甘油在脂肪细胞中的积累,从而导致发胖。

为了去除基因型的影响，Turmbaugh PJ等人对胖瘦不同的同卵双胞胎(31对)、异卵双胞胎(23对)及其母亲(46个)共154个个体的肠道微生物进行了研究,采用454高通量测序平台测定了这些个体中微生物16 S rRNA基因的V2区和V6区,并选取了18个个体,测定了其肠道微生物群落的DNA。结果表明,肥胖与肠道门级微生物的变化相关,胖人与瘦人相比,微生物多样性明显降低，拟杆菌门所占比例较低,而放线菌门所占比例较高。超重及肥胖者的血糖控制、脂质、炎症标记物均显著改变，黑棘皮症（AN）患者的代谢状态更差，且肠道菌群多样性降低；肥胖患者与健康人的肠道菌群完全不同，肥胖者体内的有益细菌（包括拟杆菌属、产丁酸盐疣微菌科）显著减少，芽孢杆菌属、条件致病菌（包括梭杆菌属埃希氏杆菌属-志贺氏菌属）显著增加；脂多糖生物合成蛋白、细菌入侵上皮细胞的相关基因上调，葡萄糖、氨基酸相关基因下调。Shotgunreads与多个数据进行比对,发现不同个体中含有大量共有的微生物基因。在基因水平上可将它们定义为“核心微生物组”。而个体中的微生物与核心微生物组的偏离,则与各种不同的生理状态相关(如胖瘦）。

相关研究成果：

孕妇体重与肠道菌群、代谢及炎症状态相关：① 分析52名超重和47名肥胖孕妇在怀孕早期的肠道菌群组成和循环血清代谢物；② 在肥胖孕妇中，普雷沃氏菌科的相对丰度、低度炎症标志物hsCRP及GlycA、三支链氨基酸、苯基丙氨酸、一些超低密度脂蛋白（VLDL）颗粒浓度和其中的脂质测量值均更高；③ 几种高密度脂蛋白（HDL）颗粒和很多脂肪酸的脂质测量值则比超重孕妇低；④ 肠道菌群与肥胖状态相关的代谢和炎症谱的改变可能提供新的替代工具来补充标准临床测量，以预测妊娠早期代谢改变的风险。

在国内,上海交通大学的赵立平课题组对肥胖与肠道菌群的关系进行了深入的研究,并取得了重大的成果。他们研究发现，通过调节肠道菌群可以达到使宿主体重锐减的效果。此外，该课题组还成功鉴定出了与肥胖密切相关的条件致病菌——阴沟肠杆菌(E.cloacae)。

阴沟肠杆菌可以产生内毒素，能够让本来吃高脂饲料吃不胖的无菌小鼠发展出严重的肥胖症，同时能够引起小鼠炎症和胰岛素抵抗,也可以关闭消耗脂肪需要的基因,激活合成脂肪的基因。通过临床研究,阴沟肠杆菌在一个体重达175kg的肥胖患者肠道里过度生长,占到总菌量的1/3之多。经过用一种特殊设计的营养配方干预以后,这种病菌的数量很快下降到检测不出来的水平,而患者的体重在将近半年里下降了51.4kg，高血糖、高血压和高血脂等症状也恢复正常。为了进一步验证,研究组将这种细菌分离,接种到无菌小鼠体内,结果造成了小鼠的严重肥胖和糖尿病的早期症状——胰岛素抵抗,从而证明了这种细菌是导致该病人肥胖的原因。

相关研究成果：

蛋白质、肠道菌群和肥胖的关联（综述）：① 动物研究证实不同来源的蛋白质因氨基酸、脂肪酸及有机污染物的含量与成分的差异，影响肠道菌群和宿主代谢，对预防或诱发肥胖的能力不同；② 酪蛋白及其它乳蛋白含有支链氨基酸，预防肥胖的效果最佳；③ 蔬菜富含膳食纤维，海产品含大量牛磺酸、芳香氨基酸、n-3PUFAs和持久性有机污染物，可影响肠道菌群及胆汁酸或内源性大麻素的产生；④ 肉类含饱和脂肪酸、n-6PUFAs和持久性有机污染物，相比海产品和蔬菜来源蛋白质，肉类蛋白质更易致肥胖。

苦瓜调节肥胖大鼠肠道菌群并改善代谢：① 苦瓜富含膳食纤维和其他生物活性化合物，给肥胖大鼠喂食高脂饮食（HFD）并用苦瓜粉（BMP）处理8周；② 与HFD组相比，BMP有效延缓体重增加和提高胰岛素敏感性，降低内毒素负荷；③ BMP改变了肠道菌群，尤其是劳特氏菌属和Allobaculum属的丰度，也改变了代谢谱，包括有机酸、氨基酸和糖类的代谢；④ 不同菌属的特定肠道菌群与有效生物标志物之间有显著的相关性；⑤ 在肥胖小鼠中，BMP通过恢复肠道菌群和肠道代谢产物发挥抑制胰岛素抵抗和抗炎作用。

靶向干预菌群的微胶囊化缓释烟酸有益地影响人胰岛素敏感性：肥胖人群摄入的烟酸较少，利用体外及体内实验分析烟酸及烟酰胺缓释胶囊对具有不同代谢表型的受试者的影响；体外实验表明，pH为1.4、4.5和6.8时，胶囊稳定存在，在pH达到7.4的时候会释放，刺激回肠及结肠区域。人体试验表明，缓释烟酸，而非烟酰胺，可以显著增加拟杆菌门的丰度；烟酸缓释胶囊无副作用，且可带来菌群的有益变化，并与改善全身胰岛素敏感性的生物标志物和代谢炎症有关。

现在的研究表明，很多非侵染性的疾病也与肠道菌群有关，比如糖尿病。过氧化物酶增生激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor-y,PPAR-y)是在宿主的脂肪组织中高效表达的一种核内受体。而肠道菌群可以影响哺乳动物体内 ppar-y的转录和调控,与胰岛素抵抗的发生和2型糖尿病的发展可能有关。

2型糖尿病是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌性疾病。近年来的研究表明，2型糖尿病与肠道菌群存在相关性。

2012年,中国华大基因团队完成了“肠道微生物与2型糖尿病的宏基因组关联分析”。研究表明，2型糖尿病患者仅出现了中度的肠道微生态菌群失调，具体表现为患者肠道中丢失了一些益生菌,有害菌和致病菌的含量提高。该研究从分子水平上明确了中国糖尿病患者与健康人群在肠道微生态组成及功能基因和代谢通路的差异,同时,间接地表明肠道环境的氧化压力可能与糖尿病存在一定的关系。

为了研究糖尿病与肠道微生物的关系, Nadja Larsen等人以18个2型糖尿病男性患者及18个正常男性为研究对象,采用454高通量测序技术对其粪便中微生物16 SrRNA基因的V4区进行了测序。序列分析结果发现,这些序列分别属于五个门的微生物,包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门、放线菌门和疣微菌门,其中厚壁菌门和拟杆菌门所占的比例高达90%以上。糖尿病患者的肠道菌群中厚壁菌门和梭菌纲的含量明显低于正常人。另外,拟杆菌门/厚壁菌门以及拟杆菌-普氏菌属/球形梭菌-直肠真杆菌的比例与血糖浓度呈正相关,但是与身体指数却不相关。β变形杆菌( Beta proteobacteria)在糖尿病患者中也有大量富集现象,并且这类细菌与血糖浓度也呈正相关。以上结果显示,人类2型糖尿病的病因与肠道微生物群落组成的变化有联系。

儿童孤僻症(Autistic spectrum disorders,ASDs)在儿童早期的发病率很高。男孩的发病率是女孩的4倍。由于在患有ASDs的个体中肠道功能失调的情况比较普遍,这些儿童很多都有腹痛、腹胀、便秘、腹泻症状,所以研究者认为,肠道菌群功能失调与ASDs的严重程度有一定的关系。Helena等人研究了58例ASDs患者,12例与ASDs儿童有亲缘关系的健康儿童以及10例与ASDs儿童没有关系的健康儿童的肠道菌群组成。

通过FISH技术,比较了这些儿童肠道内的双歧杆菌、拟杆菌、溶组织梭菌(C. histolyticum)乳杆菌、肠杆菌、直肠真杆菌的数量,结果发现溶组织梭菌在ASDs儿童肠道中的数量很大,与两组健康儿童相比都有显著性差异。梭菌属在肠道内可以产生毒素,包括神经毒素，研究者认为,在孤僻症患者肠道内毒素物质过度表达,从而使得这些毒素物质在血液中的含量增加,从而产生一系列的后果。患者的家长也认为患儿病情的严重程度与肠道病症的严重程度呈正相关。这就表明了在肠道内过度生长的某些梭状芽孢杆菌产生的神经毒素可能是导致儿童孤僻症的主要原因,肠道菌群的结构和功能与该病的发生发展有着密切的关系。

相关研究成果：

肠道菌群发育不成熟，或触发儿童哮喘的遗传风险：①人体肠道菌群的组成在出生后的第一年内即发育成熟，该阶段的菌群组成变化可能与免疫失调相关，或可导致哮喘；② 对690名儿童出生后第一年内的肠道菌群组成进行分析，发现拥有不成熟的菌群组成的1岁儿童，在5岁时拥有更高的哮喘风险；③ 菌群发育不成熟与哮喘的关联，仅在那些母亲也患有哮喘的儿童中显著，提示出生后第一年内缺少菌群的刺激，可触发哮喘的遗传。

妊娠期哮喘对男女婴的肠道菌群影响不同：①选取来自加拿大的1021对母婴，分析3-4月龄婴儿的粪便菌群丰度与怀孕期间哮喘治疗的相关性；②产前哮喘母亲生育的男婴在3-4月龄时肠道中含有较少的乳杆菌属，与出生方式和其它协变量（包括母亲种族、喂养方式、抗生素等）无关；③如果哮喘母亲孕前超重，男婴肠道中的乳杆菌属进一步降低，女婴肠道则富含拟杆菌科，对食物或环境过敏的母亲中，男婴肠道菌群组成也有上述类似的差异。

过敏性湿疹也是婴儿常见病。研究表明，该病症也与肠道菌群有关。2013年，芬兰Nylund利用基因芯片技术研究过敏性湿疹的肠道菌群构成和多样性，采集了34个婴儿（15名患者和19名正常婴儿)6个月和18个月的粪便样本。通过分析芯片图谱发现，患有过敏性湿疹的婴儿肠道菌群的多样性要比健康婴儿更为复杂。在6个月时，2组婴儿肠道菌群没有显著差异，到第18个月时,则差异显著。其中健康婴儿肠道中拟杆菌的数量是湿疹病患儿的3倍。

六、益生菌与肠胃道健康

1. 益生菌与肠胃道健康的关系

人体胃肠道是人体的第二大脑，它的健康状况影响着人体的喜怒哀乐。人们在日常生活中的饮食习惯都会不知不觉地影响着胃肠道健康。目前，“胃肠道健康”没有明确的定义，根据1948年WHO对“健康”的定义，建议用更加详细的内容来代替“无疾病状态”。

Brenner等人认为，胃肠道健康，即在医生诊断后，没有胃肠疾病征象、无肠道疾病风险、没有确诊的肠道疾病、身心良好的状态。从患病个体的角度来看，胃肠道健康，是他们期望没有症状，至少不需要去看病；从医生角度来说，他们希望能够诊断潜在的胃肠道疾病，特别是恶性肠病，尤其是在患者没有明显症状的情况下。致力于肠道健康课题的科学委员会，主要依赖排除法和某些主观标准商讨制定了五条主要标准。

健康人的胃肠道内栖居着数量庞大、种类繁多的微生物，这些微生物统称为肠道菌群。肠道菌群按照一定的比例组合，各菌间相互制约、相互依存，受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动，在质和量上形成一种生态平衡。处于理想状态的动物是在消化道内有特定量的有益微生物，以维持消化道内的平衡和养分的消化吸收，但是在生理和环境应激时，则会造成消化道内微生物区系紊乱，病原菌大量繁殖，出现临床病变。因而益生菌在维持肠道菌群平衡乃至胃肠道健康中起着决定性的作用。

人体胃肠道是益生菌定植并发挥作用的主要场所，益生菌在肠道微环境中进行代谢活动，影响人体的食物、药物成分代谢、细胞更新、免疫反应等诸多生理活动。已有的试验数据和临床案例证实了益生菌对胃肠道健康的积极影响。益生菌具有缓解便秘、乳糖不耐受症和减少术后综合征的疗效，临床试验还证明，益生菌可以改善应激性肠炎和炎性肠病。益生菌的抑菌活性可以有效地减少胃肠道中的病原菌和感染性疾病，体内外试验也显示了益生菌有抗结肠癌和术后肠道改善的效果。这些进一步表明益生菌为现有的胃肠道领域提供了一个选择性的治疗方法。然而，各种临床试验表明，益生菌的影响根据不同的益生菌菌株、配方、剂量和对象而异，此外，其预防的效果要远远好于治疗的效果。因此，需要更深层的研究和临床试验来精确阐明潜在机制并确立特殊疗效的剂量，合理发挥益生菌的功能。

2. 益生菌促进胃肠道健康的机制

（1）益生菌与肠道屏障作用

肠道屏障和胃肠微生物是保证肠道健康的两个主要因素。肠道屏障是机体抵御病原微生物和食物变应原进入肠道的第一道防线，肠道屏障功能可以维持肠道上皮细胞的完整性，从而发挥肠道上皮细胞对生命体的保护作用。一旦这种屏障功能受到干扰，细菌和食源性抗原就容易抵达黏膜下层，引发炎症反应，从而导致肠道功能紊乱(比如IBD)。益生菌能保护这道防线，益生菌刺激肠上皮黏蛋白的产生，促进肠上皮细胞分泌β防御素，增强肠上皮细胞的自我保护。同时，增加紧密连接蛋白对上皮细胞层的作用，从而抵抗病原对上皮细胞紧密连接的破坏。

研究数据表明，益生菌对受损的肠道屏障功能有修复的作用。Madsen等人研究发现，口服VSL#3能降低TNF-α和INF-γ在肠黏膜内的分泌，恢复L-1O-KO基因敲除小鼠受损的结肠屏障功能和维持上皮细胞的完整性。

Lam等人研究发现，LGG可以抑制酒精对黏膜的破坏作用。在连续服用109 CFU/mL益生菌LGG 3天后(2次/天)，由酒精造成的黏膜破坏部位减少了45%，说明服用益生菌LGG对维持黏膜的完整性有较大的功能。EcN1917在T84上皮细胞中不仅可以阻止致病性大肠杆菌对黏膜屏障功能的干扰，而且可以修复黏膜，从而保持其完整性。其作用机制可能是：通过调节紧密连接闭锁小带蛋白ZO-2以及蛋白激酶C(PKC)的表达并重新分配，使紧密连接复合物重构，从而降低酒精对黏膜的破坏作用。干酪乳杆菌W56、唾液乳杆菌W24、嗜酸乳杆菌W70和乳酸乳球菌W58等可以产生热休克蛋白70 (Hsp70)，从而修复由沙门菌引起的肠道黏膜的损伤。VSL#3 益生菌制剂也可以产生热休克蛋白，从而维持黏膜的完整性。此外，也可以通过预防细胞素引起的上皮细胞损伤,从而促进黏膜屏障功能的增强。

近来的研究证明：由LGG分泌的两种蛋白质（P40和P70）可以阻止细胞素引起的细胞凋亡，进而增强肠屏障功能，主要有两种途径：一是通过磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的依赖性途径激活抗细胞凋亡蛋白激酶B(Ak-tPKB)；二是通过抑制TNF、IL-I和INF对促凋亡P38/MAP活化。

通过研究发现，向小鼠和人上皮细胞或者是小鼠结肠移植体中分别加入P40和P70专一性抗体，抗细胞凋亡功能就消失，从而证明了P40和P70具有抗细胞凋亡的功能。

益生菌能够保护上皮细胞，避免上皮细胞受促凋亡因子的侵害，维持肠道内稳态。

益生菌能调节肠道上皮细胞的功能。肠上皮细胞识别肠道菌群后，释放淋巴细胞生成素(TSLP)、TGF-13和IL-IO等，直接影响DC分泌前炎症因子,菌群刺激信号可以促进I型调节性T细胞(TRI)，TH2和TH3细胞，抑制炎症反应，维持肠道免疫稳定。其可能的作用机制包括：①益生菌作用于肠道紧密连接复合物，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能；②调节和预防上皮细胞凋亡；③诱导细胞核内保护基因表达增强，减少促炎症反应基因表达，从而起到免疫调节作用；④减少活性氧族增殖的信号传导。同时，益生菌能调节炎性信号通路。肠道上皮细胞受炎症刺激，激活IKB的泛素化途径（UBQ途径），使IKB从NF-KB上解离并降解，通过刺激效应通路，使细菌产物如肽聚糖和脂多糖与模式识别受体(PRRs)相互作用，从而活化NF-KB，易位人细胞核内并激活促炎性基因如TNF-α和IL-8的转录。而共生菌可通过阻断IKB的泛素化途径，抑制NF-KB的活性，从而阻断促炎性基因的激活。

在幽门螺旋杆菌（Hp）引起的疾病中，常发现黏液素分泌降低，造成黏膜屏障的破坏。研究表明，在人的胃细胞系中，Hp可以抑制MUCI和MUC5A基因的表达。植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌可以在体外增加MUC2和MUC3基因的表达，随后使结肠癌细胞可以胞外分泌黏液素。这些性质表明，益生菌可以修复胃黏膜的黏膜通透性，形成黏膜屏障，抑制Hp等病原茵的黏附。

2．调节宿主的免疫功能

除了增强物理屏障作用，共生菌和补充的特殊益生菌能够增加小肠黏液的分泌，促进免疫屏障功能。细菌和免疫系统相互作用，细菌的衍生物如代谢产物能与肠细胞和免疫活性细胞产生应答。共生菌不同于病原体，不被肠道内的巨噬细胞杀灭，从而不引起肠道黏膜的免疫反应。同时，树突状细胞摄取共生菌，将其转运至肠系膜淋巴结，这些摄取共生菌的树突状细胞(DC)能诱导特异性M细胞的局部免疫应答，产生分泌性IgA。这种由共生菌和益生菌刺激产生的特异性局部免疫不引起宿主全身和黏膜的炎症。

某些益生菌可刺激单核细胞产生促炎因子TNF-α，称促免疫调节类益生菌；而另一些可抑制单核细胞产生TNF-α的益生菌称抗炎类益生菌。益生菌的此种效应可缓解炎症性疾病，也可预防和治疗机体感染。抗炎类益生菌可减少慢性炎症的发生，预防和治疗IBD和IBS；促免疫调节类益生菌可用来增强机体免疫，预防和治疗急性胃肠道感染。

通过模式识别受体，肠道相关的免疫系统可以识别肠道微生物，例如Toll样受体(To1l-Likereceptors，TLRs)。TLRs可以分别识别微生物特定产物（如脂多糖）、细胞壁成分以及特定的DNA结构。TLRs有两条主要活化途径，其一为活化转录因子NF-KB；另外一条途径是活化MAP激酶(mitogen activated protein kinase)。益生菌可以通过刺激TLRs受体起作用。Myd88为TLRs衔接蛋白，与TLRs类似，也具有TOLL-IL-1受体(TIR)域，通过TIR-TIR间的相互作用可向TLRs发出指令，MyD88和TLR间的作用可导致I-RAK-4（IL-I receptor associated kinase-4）募集，最后激活NF-KB和MAP激酶。一些益生菌或益生菌制剂就是通过这样的交互作用进行免疫调节的。

葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的患有结肠炎的小鼠口服γ射线预处理过的VSL#3能够减缓炎症反应，在缺乏TLR2和TLR4受体的小鼠中都发现有这种作用，但是在TLR9-/-和MyD88-/-小鼠中却没有被发现。

这个试验表明TLR9是核心受体，且TLR由非甲基化细菌DNA激活，MyD88是实现TLR9功能的核心受体蛋白，VSL#3发挥其功能是通过细菌DNA与TLR9的识别，而不是通过细胞壁成分与TLR2或者是TLR4受体的结合来进行调节的，通过从VSL#3中提取细菌DNA并将DNA应用到大肠炎小鼠模型中验证了这种假设。

另外，通过调节免疫细胞生成促炎反应细胞素或抗炎反应细胞素，益生菌也可以实现免疫调节。在健康的受试体中，LGG可引起抗炎症反应的IL-10的合成，从而抑制肠道微生物刺激产生的CD4+T细胞分泌促炎症反应物质IFN-γ、IL-6和TNF-α。长期服用益生菌发酵乳可以增强小鼠肠系膜的免疫反应。服用发酵乳98天后，小鼠肠道中的IgA+和IL-IO细胞增加，从而增强了BALB/c小鼠的免疫力，与此同时，CD4和CD8+细胞也有所增加。活菌数为108 CFU/mL的嗜酸乳杆菌Barl和长双歧杆菌Bar33益生菌制剂在HT-29模型中可以通过抑制IL-8的合成，从而抑制急性炎症反应。有假说提出：益生菌是通过刺激树状突细胞依次轮流产生抗炎细胞素实现免疫调节的。植物乳杆菌299v和VSL#3都证明了这种假说，它们分别都可刺激树状突细胞产生IL-IO。

Hp引发的胃炎表征与各种各样的炎症介质释放有关，比如趋化因子和细胞因子。IL-8是这些细胞因子中最早发现与Hp引发的胃炎有关的，IL-8能够导致黏膜中中性白细胞和单核细胞迁移，激发黏膜层中单核细胞和树突细胞产生肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1和IL-6。IL-I和IL-6刺激CD4+T细胞，产生大量细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6和INF-lr。这些反应不能清除感染，并且会导致持续炎症。益生菌可以通过黏附上皮细胞调节宿主的免疫反应，并可以通过调节抗炎因子的分泌从而降低胃的炎症反应。

体外试验证实，唾液乳杆菌能够抑制Hp诱导的胃上皮细胞IL-8的分泌。动物试验表明，乳酸益生菌通过免疫调节，特别是调节炎症因子和抗炎因子的平衡来降低胃的炎症反应。动物试验还表明，服用益生菌可以降低Hp感染的动物血清中的IgG抗体，同时减轻胃的炎症。临床试验表明，服用益生菌可以通过刺激局部IgA反应增强黏膜屏障，从而稳定黏膜的功能。但是，益生菌的免疫调节作用很难归纳。益生菌由于菌株特异性，能够产生各种各样的免疫反应，宿主的免疫状态也会影响免疫反应。

3．产生抑菌物质

大多数益生菌，尤其是乳酸菌，耐酸、适应肠道生态环境，便于在人畜肠道内繁衍增殖。在健康人畜的肠道中，各种细菌的种类、数量和定居部位是相对稳定的，它们相互协调、互相制约，共同形成一个微生态系统。益生菌能抑制病原菌（如霍乱弧菌、福氏志贺菌、空肠弯曲菌、鼠伤寒沙门菌、金黄色葡萄球菌）的生长，促进双歧杆菌、嗜酸轧杆菌、粪链球菌的生长。如果由于抗生素、放疗、化疗、应激、年龄和饮食等原因，引起体内肠道菌群失调紊乱，即破坏了微生态的这种平衡，就可能导致疾病发生。

乳酸菌除具有黏附作用外，还能产生非常重要的抑菌物质，调整菌群之间的关系，维持和保证菌群最佳优势组合及这种组合的稳定性。乳酸菌产生的主要抑菌物质有：细菌素、乙酸和乳酸、过氧化氢、胞外糖苷酶。

1细菌素

由乳杆菌属、双歧杆菌属、肠球菌属、戊糖片球菌属、明串珠菌属和链球菌属等产生的抑菌物质包括过氧化氢、短链脂肪酸（乳酸和乙酸）以及细菌素。细菌素作为一种抗菌肽，包括由嗜酸乳杆菌产生的细菌素lactacin B、由乳酸球菌产生的Nisin、植物乳杆菌产生的植物乳杆菌素(Plantaricin)等。有研究表明，乳酸杆菌素(Acidophillin)、双歧菌素(Bifidin)等对葡萄球菌、梭状芽孢杆菌、沙门菌、志贺菌等有拮抗作用。罗伊氏乳杆菌会产生罗氏菌素(Reuterin)的抗菌物质，能阻止革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母及真菌的增殖。

在体外试验中，植物乳杆菌DDEN11007产生的细菌素ACH可以抑制单增李斯特氏菌(L. monocytogenes)的生长。干酪乳杆菌、乳酸乳球菌、枯草芽孢杆菌等在体外都能产生细菌素，能抑制HP。其中，枯草芽孢杆菌产生的细菌素属于抗菌素类中异香豆素的anl-mocumaclns类似物。细菌素的抗菌谱窄，绝大部分细菌素是通过膜渗透或者是影响某些酶来杀死相关的微生物的。

2产酸性物质

乳酸菌在体内发酵乳糖时，产生大量的乳酸、乙酸，pH下降，肠内处于酸性环境，对致病菌有拮抗作用。低pH有利于肠道蠕动，维持正常生理功能，阻止致病菌的定植。在慢性胃炎的患者胃中，幽门螺旋杆菌(H)P菌体表面有尿素酶，能分解宿主体内的尿素，产生氨，中和胃酸，保护菌体免受伤害。益生菌通过产生有机酸来抑制Hp的尿素酶活性，从而达到抑杀Hp的目的。

3产过氧化氢

乳酸菌产生的过氧化氢对病原菌和腐败菌有抑制和杀灭的作用，使其不能生长繁殖，从而减少内毒素、腐胺、吲哚、氨、硫化氢等有害物质的含量，使肠道内的有益微生物在竞争中占优势。

4其他抑菌物质

具有胆盐水解酶的双歧杆菌、乳杆菌等还可将结合的胆酸分解为游离胆酸，游离胆酸对致病菌有一定的抑制作用。有些益生菌产生的胞外糖苷酶可以降解肠黏膜上皮细胞的复杂多糖，阻止毒素的黏附和侵入。

（4）抑制肠道病原菌的入侵和定植

益生菌呈现的抑菌活性机制除上述三点以外，还有抑制病原菌黏附在肠道表面的作用。益生菌与致病菌竞争肠道黏膜表面的结合位点，然后定植于肠道内，这可能是益生菌发挥其功能的机制之一。排出病原菌时，由于肠道定植是微生物在肠道上皮的结合能力，所以能否黏附于肠黏膜表面是一个重要的因素。益生菌可以与致病菌竞争肠道上皮细胞的结合位点，从而阻止致病菌在肠道内定植。

Collado等分别研究比较了单株的LGG、鼠李糖乳杆菌LC705、短乳杆菌99或者是它们之间的组合与致病菌对肠道黏膜结合位点的竞争性。研究结果表明：益生菌在一定程度上都可以抑制致病菌与肠道黏膜的结合，从而与致病菌竞争结合位点。

Candela等人分别研究了乳杆菌和双歧杆菌对肠道上皮细胞的作用，研究结果表明，嗜酸乳杆菌Bar13、植物乳杆菌Barl0、长双歧杆菌Bar33和乳酸双歧杆菌Bar30都可与鼠伤寒沙门菌（S.typhimurzum）和大肠杆菌H10407等致病菌竞争Caco-2细胞株上皮细胞表面的结合位点。

光明乳业研究院的陈臣等通过研究ST-III对致病性大肠杆菌和肠炎沙门菌黏附Caco-2细胞的排除、竞争和替代作用，表明ST-III对大肠杆菌与Caco-2细胞黏附的抑制作用主要是由于其表面蛋白与Caco-2细胞上的甘露糖受体相结合，阻止了大肠杆菌的结合，而对沙门菌黏附的抑制作用主要是通过空间位阻形成的。

益生菌竞争性排斥可能是基于益生菌与致病菌竞争相同的复合糖受体位点。近年来，甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAP-DH)（在植物乳杆菌LA318的细胞表面表达）被证明是调节微生物结合到人类肠道的黏附素，研究认为，GAP-DH如黏附素一样，使得乳酸菌可以与致病菌竞争特定的结合位点。

幽门螺旋杆菌的黏附也可被益生菌所抑制。研究表明，唾液乳杆菌使胃上皮吸附的IL-28释放，阻止幽门螺旋杆菌的感染。此外，乳酸菌能分泌蛋白质类似物，这些物质不仅可以抑杀Hp，同时还可以阻碍致病菌与胃肠道上皮细胞的黏附。如肠球菌TM39能分泌一种类细菌素蛋白质，抑制Hp的生长及黏附胃黏膜细胞；肠球菌GM-I能破坏Hp细胞膜结构，使细胞内物质溢出，从而抑杀Hp的黏附。肠球菌GM-I还能改变Hp的细胞形态，由杆状变成球状，因而失去感染能力。

Mukai等人的研究表明，罗伊氏乳杆菌可以与HP竞争黏附asialo-GMI相硫苷酯，从而预防早期Hp的定植。

周方方等研究了干酪乳杆菌LC2W和Hp对MKN-45细胞共培养时的竞争、排除和替代作用，结果表明，LC2W可以竞争Hp的黏附位点，发挥竞争性的占位效应，保护了细胞膜的完整性，使宿主细胞免受损伤。

相关研究成果：

利用纳米颗粒抑制幽门螺旋杆菌感染：① 肠道细菌可能会导致严重的疾病，其感染途径与一些不同的纳米颗粒（NP）的胃肠道吸收途径重叠；② NP可与幽门螺旋杆菌（Hp）和肠道病原体形成复合物，组装迅速，不受生理温度变化的影响，但受NP物理化学特性的影响，表面带负电荷的NP结合HP的能力更强；③ NP包被不能抑制HP对胃上皮细胞及胃3D类器官模型的附着，但非杀菌性二氧化硅NP可通过减少细胞毒素相关基因A(CagA)磷酸化、细胞骨架重排和IL-8分泌,减弱HP感染。

幽门螺旋杆菌感染与中国成人的高血压相关：① 幽门螺旋杆菌感染与心血管疾病及其危险因素相关；② 选择5246名成年人参与横断面研究，所有受试者均进行碳13尿素呼气测试和常规健康检查；③ 幽门螺旋杆菌感染与高血压患病率增加相关，与未感染幽门螺旋杆菌的受试者相比，感染者的舒张压增加0.735mmHg，平均动脉压增加0.723 mmHg；④ 在对高血压患病率的影响上，幽门螺旋杆菌感染与年龄、性别、体重指数之间无显著相关作用；⑤ 幽门螺旋杆菌感染与中国成年人高血压患病率正相关。

3. 益生菌治疗各种胃肠道疾病的研究进展

相关研究成果：

氢呼气试验是胃肠道疾病中的有效诊疗方式：① 利用标准化氢呼气试验（HBT），Wilder-Smith等人发现81%的乳糖/果糖不耐受患者可对（低聚糖、二类糖、单糖）FODMAP饮食产生响应；② Tuck等人发现，乳糖和果糖HBT的可重复性较差，初次实验中的果糖不耐受患者有30%在重复测试中未显示阳性；③ Tuck等人认为，基于HBT的结果，某些患者无法进行低FODMAP饮食，因此不建议使用HBT预测对低FODMAP的响应；④ 本文作者认为，HBT是一种简单有效成本较低的诊断测试，并且认为Tuck等人的果糖HBT实验存在问题。

胃肠道疾病治疗中的氢呼气试验，有明显局限性：① Wilder-Smith等利用氢呼气试验（HBT），发现大部分乳糖/果糖不耐受的功能性胃肠道疾病（FGID）患者可对低FODMAP饮食产生响应；② 本文作者发现，乳糖和果糖HBT的可重复性较差；③ HBT的其它局限包括：健康对照组HBT阳性率高、碳水化合物剂量超出生理范围，与临床相关性差；④ 葡萄糖和乳糖HBT是无创性评估小肠细菌过度生长（SIBO）的方法，但Rezaie等报道其敏感性和特异性范围大，不能很好地指导治疗；⑤ 需标准化HBT方案，并考虑HBT的局限性。

（1）治疗及缓解腹泻

近些年，使用益生菌抑制和治疗腹泻越来越成为热点，例如急性腹泻、抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)、轮状病毒引起的腹泻、辐射引起的腹泻等。腹泻患者多存在肠道菌群失调，而微生态制剂通过增加腹泻患者肠道内有益菌的数量和活力，抑制致病菌的生长，以恢复正常的菌群平衡，达到缓解腹泻症状的作用，对成人或小儿细菌性腹泻、痢疾、顽固性难治性腹泻均有良好的预防和治疗作用。

急性腹泻是儿童最常见的疾病，可分为侵袭性细菌性感染性腹泻和非侵袭性细菌性感染性腹泻。儿童时期肠道免疫功能不健全，肠道菌群处于生理性演替过程，其肠道定植能力等生理功能也处于相对不稳定状态。年龄越小，肠道微生态平衡越脆弱，更易受到各种因素如病毒、细菌、食物毒素、药物作用、变态反应、全身性疾病筹的影响。腹泻时肠道菌群紊乱，以双歧杆菌为主的益生菌数量明显减少，易使病原菌侵袭和定植，从而导致腹泻，而腹泻又加重了肠道菌群紊乱。

临床研究证明，益生菌对缓解和缩短急性肠炎的益生作用可通过很多途径，例如发酵牛奶产品、益生菌口服液、益生菌胶囊和脱脂奶粉。补充有益活菌制剂对小儿腹泻有较好的治疗作用。给药后，补充了人体肠道正常生理性细菌，并在肠道内定植、增殖，形成一层有保护作用的生物屏障。肠道微生态菌群发酵糖产生乙酸和乳酸，同时能产生一些抗菌活性物质，形成有广泛抗菌作用的化学屏障，同时，双歧杆菌等刺激机体免疫系统，产生免疫球蛋白A (immunoglobulin A，IgA)等免疫活性物质，形成免疫屏障。

大量研究证明，益生菌能够有效抑制或者缓解成人和儿童的感染性腹泻。益生菌对于儿童来说特别重要，主要是因为益生菌能够使儿童的免疫体系更加完善，使肠道微生物中的益生菌增多，并且降低致病菌的种类和数量。在儿童护理中心，那些营养不良的儿童更容易受到肠道疾病和呼吸道疾病的侵袭。

在秘鲁，对204个营养不良的儿童进行试验，发现食用益生菌的试验组的腹泻发生概率相对于没有食用益生菌的对照组有显著降低。法国研究人员对287个儿童进行随机控制性研究，一个试验组每天食用含108菌落形成单位（ CFU）/mL干酪乳杆菌的酸奶酪，另一组食用未经过发酵的牛奶，他们发现，食用酸奶酪的试验组和另一组食用未经过发酵的牛奶相比，其腹泻概率和腹泻时间显著降低。

益生菌在治疗急性腹泻中的作用，尤其是滤过性毒菌引起的腹泻，也在欧洲和美国得到广泛的研究。在这些研究中，乳酸菌LGG、嗜酸乳酸菌、罗伊氏乳杆菌、酵母菌以及一种嗜热链球菌、嗜酸乳酸菌及保加利亚乳酸菌的结合产品导致了腹泻的激烈程度及持续时间的减少。无论是在发达国家还是在发展中国家，当采用单独给药或作为口服再水合疗法的一部分，都具有这样的疗效。Guandalini等人研究显示，嗜酸性乳杆菌治疗可使儿童感染性腹泻迅速恢复，患者的平均疗程及平均住院天数均明显缩短。

黄培宁将132例霉菌性肠炎患者随机分成2组，治疗组使用微生态制剂治疗，对照组使用抗真菌药物治疗，探讨微生态制剂对霉菌性肠炎的治疗效果，两组霉菌性肠炎患者疗程结束后总治愈好转率分别为100%和97.1%，治疗组和对照组霉菌性肠炎患者总不良反应发生率分别为1.5%和23.4%。由此认为微生态制剂对霉菌性肠炎疗效确切，且无明显的不良反应。

相关研究成果：

鸟苷酸环化酶C的活化塑造家族性腹泻患者的肠道菌群并提高克罗恩病的易感性：① 分析比较20例患有家族性GUCY2C腹泻综合征（FGDS）的患者、11例健康亲属、263例健康个体和46例炎性肠道疾病（IBD）对照的粪便菌群；② FGDS与健康对照的菌群组成有很大差异，肠杆菌科增加、双歧杆菌属和柔嫩梭菌群减少，α多样性不变；③ 柔嫩梭菌群的减少与克罗恩病患者一致；④ 患者及其健康亲属的饮食结构无显著差异，健康亲属和健康对照组的肠道菌群相似；⑤ 提示鸟苷酸环化酶C的活化突变可使肠道环境发生变化，从而导致肠道菌群改变并增加IBD易感性。

20世纪50年代以来，随着抗生素的广泛应用，抗生素相关性腹泻(AAD)也逐渐被临床医生所重视。微生态制剂可有效地治疗和预防AAD。微生态制剂可用于广谱抗生素所致的危重病患者中存在的肠道菌群失调。同时，应用抗生素和微生态制剂是否会影响活菌制剂的功效，以及活菌制剂中是否会有耐药因子传递给机体中其他细菌造成耐药因子扩散，是微生态制剂对抗生素耐受性的两个关键问题，如培菲康、妈咪爱不宜与常用抗菌药物配伍；整肠生可与庆大霉素、头孢噻肟配伍，不宜与环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、四环素配伍。

AAD是一种服用抗生素引起的常见综合征，尤其是广谱的抗生素，例如氨苄西林、阿莫西林、头孢和克林霉素。对AAD有抑制作用的益生菌包括乳杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属、粪肠球菌和酵母菌等。

相关研究成果：

胎儿期而非婴儿期接触抗生素，或增加炎症性肠病（IBD）风险：① 基于2006-2013年在瑞典出生的827239名儿童，评估妊娠期或婴儿期使用抗生素与和非常早期的炎症性肠病（VEO-IBD）之间的关联；② 胎儿期接触抗生素的儿童与对照组儿童相比，IBD的发病风险增加，溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）的风险均增加；③ 排除IBD诊断前12个月内发生肠胃炎的儿童，胎儿期接触抗生素与IBD的关联不再显著，与CD的关联仍显著；④ 婴幼儿时期接触抗生素的儿童，UC及CD发病风险均未显著增加。

肠道菌群在IBD发病中的作用（综述）：① 炎症性肠病（IBD）是一种高复发率的慢性肠道疾病，发病机制尚不清晰；② 肠道菌群的结构及功能变化在IBD发病机制中可能起关键作用；③ IBD患者的肠道菌群多样性降低，可产生短链脂肪酸的细菌减少，可溶解黏液的细菌增加，硫酸盐还原细菌增加，致病菌增加；④ 导致Treg(调节性T细胞)分化受影响、黏液降解、上皮细胞损伤增加、粘膜通透性增加，从而导致细菌入侵增加并引起粘膜炎症；⑤ 通过益生菌、粪菌移植等手段改变肠道菌群可能是IBD的新型治疗方案。

IBD患者肠道真菌及病毒的变化（综述）：① 已知肠道微生物的失调驱动了IBD发展，但是真菌及病毒的作用过程和机制仍不明确；② 大部分研究指出，真菌引发感染并可导致患者死亡，医学上通过免疫抑制、两性霉素B等方式治疗，但药剂用量需控制在最低限度；③ 而病毒可影响肠道微生物多样性，间接增加感染几率，糖皮质激素、免疫抑制剂等均被应用于患者治疗，同时疫苗控制也是一种重要手段；④ 以往IBD研究中，肠道真菌及病毒一直未受重视，对其深入的研究可为疾病治疗提供新的思路和策略。

肠-脑互作推动对阿片类药物的耐受（综述）：① 阿片类药物是高效的处方止痛药，但会引起肠功能紊乱，包括恶心、呕吐、腹痛、便秘等副作用，有必要了解导致其成瘾和耐受的机制；② 阿片类药物常用于治疗急性或慢性炎症性肠病，它在肠道中的作用显著，然而也可能加重疼痛症状；③ 长期使用吗啡会改变肠道菌群，肠道屏障功能受损并导致细菌易位，造成肠神经胶质上toll样受体（TLR）的活化及连接蛋白及P2X的表达增加；④ 肠神经胶质释放的促炎细胞因子通过脊神经节中的传入神经，引起对阿片类药物的耐受。

孕鼠用抗生素，后代菌群受损并易得结肠炎：① 野生型和IL10缺陷型的无菌孕鼠，移植被抗生素扰乱（STAT）的小鼠肠道菌群或正常小鼠的肠道菌群；② 孕鼠菌群可传递给后代并长期持续，后代菌群结构和菌群基因组成受宿主基因型和母体菌群的共同影响；③ IL10缺陷小鼠易患结肠炎，相较对照菌群，移植STAT菌群使IL10缺陷孕鼠的后代结肠炎病情加剧，相关基因表达情况恶化；④ 使用LEfSe分析和Random Forest建模鉴定出潜在的抗IBD菌和促IBD菌；⑤ 孕期使用抗生素扰乱菌群可能影响后代疾病易感性。

儿童益生菌研究的首要领域之一是治疗和预防腹泻。已证实乳酸菌LGG在儿科抗生素相关腹泻方面显示了良好的治疗作用。1999年芬兰开展了一项双盲临床试验，涉及了119例平均年龄为4.5岁的儿童，在服用抗生素期间，每天服用乳酸菌LGG两次的试验组，腹泻的发生率比对照组明显降低，分别为5%和16%。该研究同时发现了腹泻患者消化道内微生物菌群发生了变化。在同一年，还报道了另一项涉及服用抗生素治疗呼吸系统感染的儿童的研究。188位患者中，服用乳酸菌LGG组的儿童腹泻症状改善比对照组有明显提高，分别为48%和17%。乳酸菌LGG和酵母菌在患有这些疾病的成人中也显示了有益的作用。Aloysius等所做的荟萃分析（Meta分析）表明，微生态制剂可防止AAD的发生，其中布拉氏酵母(S.boul ardi i)和乳杆菌的微生态制剂效果最好。

随着近几十年来大量应用广谱抗生素，抗生素引起腹泻的发病率和死亡率不断提高。医院中的病人服用抗生素后有3%-29%的病人会引起腹泻，而艰难梭菌(Clostridium diffi-cile)则是引起这些腹泻的主要致病菌。艰难梭菌在健康成人体内的定植率为3%，然而在医院病人中则达到15%-35%。

艰难梭菌是一种革兰氏阳性芽孢杆菌，在1935年第一次发现，并于1978年被确认为条件致病菌。艰难梭菌引起的腹泻症状从温和性腹泻到急性腹泻、中毒性巨结肠炎，甚至能够引起死亡。有许多临床试验证明，益生菌辅助治疗和预防艰难梭菌引起腹泻（Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD）的效果明显。

一个设计良好随机可控的双盲试验，用布拉氏酵母和万古霉素联合使用治疗124位患有CDAD的病人。试验结果显示，经过四周的跟踪治疗后，和对照组相比，服用布拉氏酵母的病人其复发状况显著下降。

一个研究采用乳酸杆菌和双歧杆菌治疗患有CDAD的病人。病人每天服用2×1010CFU剂量的菌体，发现和对照组相比，服用益生菌的病人的CDAD发病率显著降低。在艰难梭菌携带者中，服用布拉氏酵母的病人艰难梭菌毒素的量有显著降低（益生菌组为46%，对照组为78%），因此作者推测益生菌有抵抗毒素的作用，这似乎和益生菌分泌的一种蛋白类物质有关。

益生菌分泌的蛋白类物质能够抑制艰难梭菌的毒素发生作用，益生菌和药物配合使用的效果要比单纯使用药物治疗CDAD更加明显。研究发现，LGG对于CDAD具有很好的预防效果。LGG能够产生的抑菌物质是一种广谱抑菌制剂，包括抑制艰难梭菌的生长，因此，11个接受抗生素治疗的病人服用LGG来治疗艰难梭菌的复发，其中有8个病人腹泻立即停止，另外3个人在后续的治疗中得到康复。

LGG能够有效地预防健康的志愿者服用红霉素所引起的CDAD腹泻，结果显示，和对照组相比，服用了LGG的志愿者发生腹泻的概率大大降低。

相关研究成果:

菌群疗法创业公司，需要靠谱预测模型：① 许多企业关注利用粪菌移植或合成菌群移植治疗艰难梭菌感染，Rebiotix及Seres是其中的代表；② 粪菌移植已在临床试验中取得成功，但合成菌群移植在临床试验中的表现不尽人意；③ 肠道菌群的复杂性限制了基于菌群的治疗手段的开发，因此需要预测模型来研究菌群中关键物种间及宿主-菌群间的互作；④ 一家名为Gusto Global的初创企业利用预测模型作为研发平台，帮助减少了100倍以上的实验排列，极大地提升了微生物研究与研发的效率。

如何对菌群移植加强监管:① 目前进行的粪菌移植中，部分使用的是患者的亲戚或朋友提供的未经感染性病原体检测的粪便，部分使用的是经检测的来自粪便银行的粪便，但对于后者缺少监管措施；② 粪菌移植应作为药物进行监管，除了用于治疗艰难梭菌感染或满足临床创新条件，进行粪菌移植应进行新药临床试验申请；③ 粪便银行储存的供体粪便需进行监管，需对供体进行筛选及检测并提供安全性数据；④ 从粪便中培养的细菌、特定细菌的组合也需要像其它生物制品或药品一样进行监管。

系统生物学在细菌研究领域的应用：① 细菌系统生物学依靠大型数据集的分析及建模完成对细菌功能和特性的系统性综合研究，其研究领域广泛而多样；② 研究的开展得益于DNA/RNA下一代测序、蛋白质组学、代谢组学、全基因组遗传方法等技术的进步；③ 目前系统生物学在各类细菌研究领域的最新应用包括：全基因组RNA调控研究、系统级蛋白质组学方法研究；④ 蛋白质-代谢物相互作用空间的综合测绘、系统生理学、宿主-病原体互作的系统级研究、菌群功能障碍与药物干扰的全球性分析。

辐射引起的腹泻，在接受放射性治疗的肿瘤患者中很常见，并且已有很多用益生菌治疗这种综合征的尝试。研究证明，生物治疗用益生菌可保护病人抵抗辐射腹泻的威胁，服用益生菌的患者可以接受更大剂量的辐射治疗来增加疗效。

轮状病毒是发展中国家引起儿童严重腹泻的主要原因。在发展中国家，急性腹泻是引起儿童死亡的主要原因。最近的研究表明，轮状病毒引起腹泻的机制和其他致病菌的作用机制相似。临床上，轮状病毒会使肠道黏膜部分受损，肠道菌群遭到破坏。

腹泻两个阶段，第一个阶段是渗透性腹泻，第二个阶段是致病菌的大量生长。在最近的益生菌抑制轮状病毒侵袭的报道中，作者得出结论：在临床上，益生菌在预防和治疗轮状病毒引起的腹泻方面有很重要的作用，许多研究报告显示，益生菌的数量决定了腹泻持续的时间和频率。双歧杆菌HN019能够降低轮状病毒和大肠杆菌引起试验猪腹泻的严重程度，可能是通过增强免疫力来抑制腹泻的。因为双歧杆菌和酵母菌能够有效地降低轮状病毒引起的急性腹泻的发生概率，在医院里已经被用来预防早期腹泻。LGG也被用来降低轮状病毒腹泻的发生。

在医院儿童中进行的一项试验：给营养不良的儿童预先食用LGG能够降低轮状病毒引起的腹泻的发生概率，益生菌对于营养不良的儿童也能起到保护作用。

相关研究成果：

细菌、寄生虫联合感染，加剧营养不良：① 儿童营养不良是全球性健康问题，但单纯提供有营养的食物效果并不理想；② 构建小鼠联合感染模型，探究营养不良小鼠体内细菌肠道病原体（凝聚性大肠杆菌EAEC）和寄生虫（贾第虫）的相互作用；③ 发现贾第虫和EAEC的共同感染，加剧了营养不良小鼠减重和肠损伤，并影响肠道菌群，导致宿主和菌群代谢状态的改变，降低营养不良宿主的生长速度；④ 寄生虫-细菌之间的相互作用还有待探讨，研究开启了设计更有效的儿童营养不良干预措施的第一步。

小鼠肠道免疫耐受建立的关键时间窗口和通道：① Knoop等人发现，小鼠断奶前（出生后10到20天）是建立对肠道共生菌免疫耐受的关键期；② 在此期间，结肠内的杯状细胞（GC）形成“杯状细胞相关抗原通道”（GAP），使细菌抗原从肠腔传递到固有层，以诱导生成调节性T细胞，产生长期免疫耐受；③ 之前母乳中富含的EGF和之后的结肠细菌剧增，分别经EGF受体和MYD88在GC中激活MAPK，抑制GAP形成；④ 小鼠幼年期GAP缺失，或延长GAP存在至断奶后，均增加其后的结肠炎易感性；⑤ 该发现可解释卫生假说。

寄生虫与大肠杆菌联合感染，加剧小鼠的营养不良症状：① 篮氏贾第鞭毛虫及凝聚性大肠杆菌（EAEC）联合感染小鼠，引起蛋白质营养不良；② 篮氏贾第鞭毛虫感染的小鼠缺少促炎症肠道反应，与儿童感染后的症状相似；③ 篮氏贾第鞭毛虫感染打乱了菌群-宿主通过蛋白质水解产生的共代谢产物，但宿主可通过利用烟酰胺恢复生长；④ EAEC促进肠道炎症及髓系细胞活化，联合感染时炎症抑制了髓系细胞的活化；⑤ EAEC抑制了宿主对篮氏贾第鞭毛虫的能量消耗调节响应，宿主代谢适应耗尽。

对于常去旅游的旅行者而言，腹泻是其遇到的主要健康问题之一。尽管其病症仅限于个人，而且在大多数情况下，无需采用任何特殊形式的治疗措施即可恢复，但由于发病率高，仍然需要寻找安全而有效的预防和治疗措施。

旅行者腹泻主要是由致病菌通过食物或水进入人体内破坏正常菌群从而引起的，是一个综合性的症状，不仅在发展中国家发生，在发达国家也普遍发生。根据旅行的不同地点和旅游类型，旅行者发生腹泻的概率从20%到50%。腹泻本身所造成的伤害并不严重，但是会严重干扰假日和旅行，造成诸多不便，还会带来一系列的并发症。产毒素的大肠杆菌是引起旅行者腹泻的主要原因。许多研究表明，益生菌能够有效地阻止各种形式的腹泻。

Oksanen等人研究从芬兰到土耳其旅行的820人，观察LGG是否能够预防旅行者腹泻。研究发现，服用LGG的腹泻发生率为41%，和没有服用益生菌组的腹泻发生率46.5%没有太大区别。然而另外一个研究LGG降低腹泻的发生率的研究发现，和对照组39.5%相比，服用益生菌组的腹泻发生率为29.3%。在一个类似的双盲试验中，向为期两周到埃及的56个丹麦旅行者服用具有活性的冻干菌粉，服用益生菌的试验组腹泻的发生率为43%，但是不服用益生菌的对照组腹泻的发生率为71%。

相关研究成果：

IBS-D与UC患者的粘膜相关菌群差异：① 选取20名腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者、28名溃疡性结肠炎（UC）患者、16名健康人，分析粘膜相关菌群的组成差异；② IBS-D患者的粘膜相关细菌定植于粘膜表面及附近的黏蛋白层中，在活动性UC患者的粘膜相关菌群中，大肠杆菌、拟杆菌属定植于固有层；③ IBS-D及UC患者的粘膜相关细菌总数及大肠杆菌、梭菌属、拟杆菌属数量均显著上升，拟杆菌属显著减少，UC患者的粘膜细菌总数多于IBS-D患者；④ 乳杆菌属的丰度仅在UC患者中下降。

欧车前改善小鼠肠道屏障功能并缓解结肠炎：① 5天内，给正常小鼠喂食含10%欧车前纤维的饮食，发现11个细胞外基质（ECM）相关基因（包括胶原蛋白、纤连蛋白）的表达上调；② 用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导急性结肠炎小鼠，在5天内喂食含5-10%欧车前纤维的饮食；③ 发现这可部分或完全缓解结肠炎小鼠的体重减轻、结肠缩短、促炎细胞因子水平提高、紧密连接蛋白表达降低等症状，并上调热休克蛋白（Hsp25）、纤连蛋白以及Col1 α1 mRNA的表达；④ 欧车前改善肠道菌群和肠屏障功能，或可用于预防人类肠道炎症。

混合益生元预防小鼠的肠易激综合征：① 在动物和细胞水平揭示由低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉和花青素组成的新的混合益生元（PB）可有效预防肠易激综合征（IBS）；② 感染后IBS（PI-IBS）小鼠模型用PB、PB+益生菌菌株处理8周；③ PB使PI-IBS模型和感染鼠伤寒沙门氏菌14028的Caco-2细胞的促炎细胞因子表达量显著降低；④ PB可显著改善因感染造成的体重减轻、闭合蛋白OCLN表达量减少以及肠道菌群结构改变；⑤ 蛋白质组学揭示这一变化与过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPAR-γ）通路有关。

（2）缓解乳糖不耐受症(Lactose Intolerance)

全球近70%的人群存在乳糖消化不良的问题，乳糖消化不良主要是体内缺乏乳糖酶（β-半乳糖苷酶）导致的。人体存在β-半乳糖苷酶，乳糖被β-半乳糖苷酶水解成单体，进入血液前被肠道上皮细胞吸收。但是有的人在先天或后天发育过程中缺少β-半乳糖苷酶，不能消化的乳糖被肠道细菌合成短链脂肪酸和气体（氢气、二氧化碳、甲烷），它们会造成身体不适，导致腹泻，医学上将这种情况定义为乳糖不耐受症。

根据发生的原因，可将乳糖不耐受症分为三类：先天性乳糖不耐受症、原发性乳糖不耐受症（又称成人型乳糖酶缺乏症）、继发性乳糖不耐受症。各型的主要表现如下：先天性乳糖不耐受症，是一种常染色体隐性遗传疾病，婴儿在出生时，其乳糖酶活性低下或缺乏，最终导致肠胃功能严重失调，该类型较为少见；原发性乳糖不耐受症是最常见的一种，随着年龄增长，绝大多数人的乳糖酶活性逐渐降低，直至成年期时，其酶活几乎完全消失，从而引发机体发生该病症；继发性乳糖不耐受症是由于小肠上皮细胞破损、小肠黏膜疾病或某些全身性疾病导致暂时性乳糖酶活性低下，从而引起机体发生该病症，而此类变化则具有可逆性，随着病因的消除，乳糖酶活性亦恢复正常，不耐受症也随之治愈。

肠道内有众多的细菌，特别是乳酸菌能产生乳糖酶，补充人体的不足，缓解乳糖不耐症的症候群。一些乳酸菌具有发酵乳糖的能力，例如乳杆菌属、双歧杆菌属和链球菌属，可缓解乳糖不耐受症状，并且它们通常被添加到乳制品中来发酵其中的乳糖。因而服用乳酸菌发酵的酸奶用来改善乳糖不耐受症状已被广泛认可。其机制概括为三个方面：一是活菌所含有的β-半乳糖苷酶对乳糖有消化作用；二是延缓胃排空速率，减慢肠转运时间；三是改善肠道代谢内环境和平衡。

Meimandipour等建立了一个模拟鸡盲肠的生物模型，添加了两种乳酸杆菌后进行体外培养，经过24小时培养，鸡盲肠模型中原有的厌氧菌、乳酸杆菌及双歧杆菌的数量均有所增加，同时乳酸、丙酸及丁酸的生成增多。说明在鸡盲肠中，乳酸杆菌作为益生菌，通过促进乳酸、丙酸及丁酸的生成重建菌群平衡。

He等人让11名筛选出来的乳糖不耐受症患儿持续服用含双歧杆菌的益生菌胶囊和酸奶14天，分别检测补充前、中、后3个阶段受试者粪便外源性和内源性双歧杆菌的分布，并在补充前和结束后对受试者进行乳糖不耐受负荷试验，记录他们的症状并评分。结果发现，双歧杆菌在补充时及补充后都明显增长，但是停止补充后，外源性的双歧杆菌不能在结肠中继续存活，而益生菌的补充使得肠内环境发生了改变，促进了内源性双歧杆菌的生长，同时益生菌的补充可以缓解乳糖不耐受症的症状。

在国内，亦有许多临床报道益生菌在乳糖不耐受症治疗方面的疗效，也产生了许多治疗病症的微生态制剂。如麦海燕等人应用枯草杆菌二联活菌颗粒治疗继发性乳糖不耐受症172例，并将母乳或牛乳喂养次数减半，其治疗组的有效率(96.51%)明显优于对照组(76.19%)，且未发现毒副作用，保证了患儿母乳喂养的顺利进行，取得较好的临床效果。

赵显峰等人采用交叉试验设计，应用呼气氢气法研究了68名乳糖不耐受小学生饮用不同牛奶时乳糖不耐受的发生情况。结果显示，饮用低乳糖牛奶和酸牛奶可有效降低乳糖不耐受的发生。

钟燕以经乳糖负荷试验筛选的乳糖不耐受者11名为研究对象，持续摄入益生菌（长双岐杆菌）和酸奶（含保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、动物双歧杆菌）14天进行补充研究。试验分3个阶段，每个阶段为1周。在第2阶段，受试者每天摄入3次酸奶。在第2阶段前后l天分别进行双标稳定同位素13C-lactose/2H-glucose负荷试验，分析受试者摄入底物后6小时呼气H2浓度值以及血浆13C-glucose浓度和2H-glucose浓度，并计算乳糖消化指数(lactosedigestion index，LDI)、乳糖消化量和口-结肠转运时间(orocecal transit time，OCTT)。整个试验期间共收集5次粪便样本，分析β-半乳糖苷酶的活性。结果表明，在第2阶段补充结束后，个体乳糖不耐受症状评分显著低于补充前；LDI、乳糖消化量、OCTT和各时间点呼气H2浓度在补充前后无显著性改变；粪便β-半乳糖苷酶活性在补充第1周即开始升高，补充第2周显著高于基值。以上结果表明，持续摄入益生菌和酸奶具有明显改善乳糖不耐受症状的作用，其原因可能与结肠β-半乳糖苷酶活性的增加有关。

（3）治疗肠道易激综合征(lrritable Bowel Syndrome，IBS)

肠道易激综合征(IBS)是一种功能性肠道失调，症状为腹痛或不适，胃肠胀气，伴随便秘或腹泻，而肠道结构正常。普遍认为IBS由社会心理学因素、肠动力失调、肠道功能脆弱、神经递质失衡和感染引起。目前还没有根治IBS的方法，一般采取对症和支持治疗，但常常达不到满意的效果。

IBS生理学常见的病理包括小肠细菌的增殖、肠道能动性的改变、内脏敏感和食品发酵不适产生过多的氧。研究发现，当患者的肠微生物菌群发生改变时，肠道感染机会增加。因此，益生菌可能是改善症状的有效方法之一。

研究表明，益生菌缓解IBS是通过产生细菌素和短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acid，SCFA)来保持一个健康的肠道菌落状态，通过竞争抑制病原菌的黏附，达到改善肠道障碍功能的目的。根据动物模型和人类肠切片分析，益生菌对这些症状有潜在的治疗作用，益生菌可以诱导肠上皮细胞表达黏蛋白，抑制致病菌黏附和向肠黏膜内移位，避免肠道免疫细胞激活和炎性因子释放，抑制炎症发展。

Quigley等人应用婴儿双歧杆菌可以使IBS患者的IL-1O/IL-12比例失调恢复正常，并且减轻其症状。Kajander等人也发现，组合益生菌比单独菌株的治疗效果更好，同时，这些菌株可缓解IBS的所有症状，使肠道菌群稳定，胃肠胀气和腹痛显著减轻。

Niedzielin等人报道，将40例IBS患者分成2组，进行了随机双盲安慰剂对照研究。1组患者20例作为治疗组（服用乳杆菌制剂），另1组20例为安慰剂组，疗程4周。结果治疗组95.0%症状改善，而安慰剂组为50%。Moayyedi等人对1650位IBS患者研究后，发现益生菌在治疗IBS时发挥了重要的作用。

一个法国研究团队采用多中心随机安慰剂对照双盲设计发现，动物双歧杆菌DN173010可显著改善IBS患者的腹胀症状，并且对每周排便次数<3次的IBS患者可明显增加排便次数。一个小型试验表明，40例符合罗马Ⅲ标准的IBS患者服用嗜酸乳杆菌，发现相较于安慰剂组，明显改善患者的腹痛症状。

多种益生菌联合使用更有益于改善IBS患者的症状。韩国一项研究中选择符合罗马Ⅲ标准的IBS患者采用两歧双歧杆菌BGN4、乳酸双歧杆菌ADOII、嗜酸乳杆菌AD031和干酪乳杆菌IBS041联合治疗，结果证实可显著改善患者腹痛和排便困难。

几组采用植物乳酸杆菌299V治疗IBS的试验结果差异很大。Niedzielin等人观察了植物属乳杆菌299V (Lp299V)对IBS患者的影响，治疗4周后，与对照组相比，Lp299V治疗组患者的腹痛明显减轻，便秘患者的排便频率趋于正常。95%的Lp299V治疗组患者总的IBS症状改善，而安慰剂组仅15%；并且发现以活性形式补充益生菌，不管是否采用其他药物，症状改善均比单独给予失活的益生菌或其他药物明显。

Nobaeck等发现服用含有2×1010CFU Lp299v的野玫瑰果饮料4周后，40%以上的治疗组IBS患者肠胃胀气减轻在50%以上，而安慰剂组仅为18%；治疗后12个月随访时，治疗组患者肠功能仍好于对照组。

Sen等采用双盲对照交叉方法研究Lp299v对12例IBS患者症状和结肠发酵的影响，发现患者服用6.25×109 CFU/d的Lp299v后，尽管治疗组在摄取乳果糖后120分钟时，呼气氢水平显著减少，但氢总产量和症状并无明显改变。

益生菌VSL#3是由8种不同的革兰氏阳性细菌组成的混合菌群，有两个研究报道了益生菌VSL#3在结肠运输中的效应，一个是腹泻为主的IBS患者，另一个是胃胀为主的IBS患者。在腹泻为主的IBS患者的运输中无显著影响，在胃胀为主的IBS患者中，调整基线运输后，VSL#3相对于安慰剂能显著延迟结肠运输，这种对运输的影响并不伴随着肠功能的恶化。Bazzocchi等人的研究表明，结肠的反射推动效应引起的球状扩张在VSL#3的开放研究期间被减少。

益生菌治疗IBS的机制目前还不明确，但是都和调控肠道菌群和肠道黏膜之间的平衡有关。可能的机制包括调节肠道菌群、增强黏膜屏障、调节免疫而发挥抗炎作用。这几种机制之间也相互联系、相互影响、互为因果。可能是益生菌调节了肠道的免疫功能后，改变了肠道的微生态环境，进而影响到了肠道菌群的生长增殖，调整了各菌群之间的比例；也可能是益生菌调整了肠道菌群间的比例后，进而调节免疫系统，产生抗炎和增强黏膜屏障功能。

IBS本身是一种临床表现复杂、病因多样的异质性症状群，而目前报道的研究所包含的样本量偏少，难以对这些患者按症状学或病理生理特征进一步分层，说明不同亚型与益生菌效果的关系。因此，在未来的研究中，应通过对不同症状亚型和病理生理亚型IBS患者粪便和肠道菌群进行定量和定性研究，为益生菌用于IBS治疗奠定基础，并针对性地研究不同益生菌制剂对各型IBS患者临床症状甚至肠道菌群的影响，确立益生菌治疗IBS的医学依据。

（4）治疗炎症性肠炎(Inflammatory Bowel Diseases，IBD)

炎症性肠炎是一种病因未知的，以肠道免疫功能紊乱为主的非特异性炎症肠炎，主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis.UC)和克罗恩氏病(Crohn's Disease，CD)。炎症性肠病的炎症过程是对各种刺激如感染或组织损伤的生理反应，一些疾病中致炎因子的持续激活和免疫系统的不耐受可能会导致慢性炎症。

IBD症状包括肠道黏膜的发炎、腐蚀和溃烂，症状包括腹痛、腹泻和直肠出血等，影响世界总人口的3%～15%，其发病机制目前还不清楚，可能包含过敏、免疫紊乱和遗传倾向等原因，但是肠道微生物菌群的参与起了重要作用。

相关研究成果：

通过对肠道菌群研究进行meta分析鉴定出疾病特异性及共性响应：① 介绍MicrobiomeHD数据库，包括了28项已发表的肠道菌群研究（横跨10种疾病的病例-对照研究）；② 利用标准方法对这些研究进行跨疾病的meta分析，发现了疾病相关的菌群变化表现出较为一致的模式；③ 某些疾病（如腹泻）与超过50个菌属相关，另外一些疾病仅表现出10-15个菌属的变化；④ 结直肠癌等疾病的特征是致病菌或疾病相关细菌的入侵，IBD等疾病的特征是与健康相关菌群的缺失；⑤ 另外有一部分菌属在超过一种疾病状态下发生变化。

母鼠及其雄性后代缺奥米茄-3脂肪酸（ω-3），后代菌群及代谢失调：① 孕期雌鼠分为3组：对照组、饮食中补充ω-3多不饱和脂肪酸（ω3+）、饮食中缺乏ω-3多不饱和脂肪酸（ω3-），其后代雄鼠沿用相同的饮食持续12周；②ω3-组的后代雄鼠的脂肪量显著低于对照组及ω3+组，且盲肠菌群组成发生改变：柔膜菌门、厌氧支原体属、红蝽菌科的丰度增加；③ω3+组中与能量代谢（α-酮戊二酸、苹果酸、延胡索酸）相关的盲肠代谢产物增加，ω3-组的盲肠短链脂肪酸减少。

ω-3对肠道菌群的影响（综述）：① 补充ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）可减少Faecalibacterium，增加产丁酸毛螺菌科，恢复厚壁菌门/拟杆菌门比例；② 在IBD患者中可发现上述分类群的失调，ω-3 PUFA可恢复肠道菌群平衡（增加抑制LPS的细菌，减少产生LPS的细菌），并产生抗炎化合物，比如短链脂肪酸；③ 动物实验结果表明肠道菌群、ω-3 PUFA可与宿主免疫细胞互作，帮助维持肠壁的完整性；④ 动物和人群研究都表明，ω-3 PUFA可以通过改变肠道菌群组成影响肠-脑轴。

利用影像微生物组学研究肠-脑轴（综述）：① 肠-脑轴为大脑与肠道之间的双向交流，包括免疫、内分泌和神经通路，肠道菌群对大脑发育和功能产生深远影响，菌群失衡与神经和精神异常相关；② 对功能性MRI（fMRI）的参数网络进行分析的图论工具，可用于分析肠道菌群的代谢、基因组学和蛋白质组学网络，高级神经成像可无创分析脑结构和功能；③ 大数据时代整合脑和肠道数据，形成影像微生物组学，通过整合脑成像和菌群特征，抽提并挖掘肠脑轴的定量参数，可用于研究因果关系。

一文彻底读懂食物过敏的机制和疗法（必读综述）：呼吸道过敏还在全球肆虐，食物过敏大有后来居上之势，所幸研究也在突飞猛进。在食物中渐进逐步引入过敏源的疗法似乎有效，两项临床试验已进入三期，其他疗法则尚待深入研究。以Th2细胞免疫为基础，涉及IL-9，肥大细胞和调节型T细胞等的通路已较为明确。IgE在食物过敏中起核心作用，但人类对B细胞如何调节IgE产生知之甚少。研究食物过敏人群生命早期的微生物组，或能揭开菌群失衡与食物过敏的关联，并促进开发有效的微生物疗法。

早期婴儿饮食中引入过敏源（鸡蛋、牛奶、花生）可预防食物过敏的发生。 LEAP研究表明，婴儿早期饮食引入花生，可减少过敏发生的概率，并引导社会鼓励婴儿早期饮食引入花生。STEP研究发现4-6个半月龄的无湿疹症状婴儿引入全蛋未出现过敏反应。EAT研究认为4个月龄引入含过敏源的食物是安全的，对母乳喂养和婴儿成长无影响。未来研究关注的方面为含过敏源食物的引入确切时间、其他过敏性食物引入的效果和小于4个月龄的过敏高风险婴儿的防治策略。

婴儿胃食管反流病的治疗（综述）：① 早产婴儿的胃食管反流病（GERD）风险增加；② GERD的发病机制包括：食管缩短、食管运动障碍、HC03-(碳酸氢根)、粘膜防御受损、食管裂孔疝、下食管括约肌（LES）功能障碍、胃酸过多、肠道动力紊乱、十二指肠胃反流、胃排空延迟；③ 现有治疗GERD的药物靶点包括：预防一过性下食管括约肌松弛、调节胃内容物的物理-化学组成、调节肠道动力、改变感觉阈限以缓解症状；④ 用于婴儿的药物包括：抗酸药、海藻酸盐、质子泵抑制剂、促动力剂、H2受体拮抗剂。

长期使用质子泵抑制剂如何改变肠道菌群：① 质子泵抑制剂（PPI）应用于治疗胃食管反流病及预防胃溃疡，但可能会引起肠道感染，包括艰难梭菌感染；② 选取来自日本的36个PPI使用者和36个年龄和性别相匹配的健康成年人，通过16S rRNA测序分析粪便菌群的差异；③ 两组肠道菌群结构具有显著性差异，α多样性无显著性差别，PPI使用者链球菌属丰度较高，而Faecalibacterium属减少；④ PPI使用造成的肠道菌群改变可能是PPI增加艰难梭菌等肠道感染的机制。

采用传统和分子生物技术研究炎症性肠病患者的肠道菌群组成，发现肠道有益菌（如双歧杆菌属和乳杆菌属）的细菌数量减少，而其他菌（如拟杆菌属和大肠杆菌属的细菌）数量增加，这种生态失调引起肠道中有益菌和有害菌的失衡，从而导致发生炎症。

目前，尽管IBD尚无已知药物可治愈，但益生菌的免疫调节作用可以增加对IBD的治疗效果，通过减少肠道抗原、平衡肠道菌群来维持肠道屏障的作用，减少免疫应答介质的分泌，减轻IBD的症状，甚至可以长期缓解其症状。据报道，益生菌缓解IBD是通过抑制病原菌的增长和分泌杀菌成分，并通过形成SCFA来降低细胞腔内的pH值。益生菌及其代谢产物（如SCFA及细菌素）可以杀死或抑制致病菌的生长繁殖，同时，益生菌还可以抑制致病菌毒素的产生，减少病原菌对肠道的破坏，维持肠道正常菌群平衡和肠道屏障功能，从而预防和缓解IBD。

Samanya和Yamauch等人给鸡喂食益生菌枯草芽孢杆菌(Bacillus sb-tilis)来推动肠道绒毛组织学改变，缓解IBD症状，例如绒毛高度和细胞有丝分裂，其本质是通过益生菌B.sbtilis更好地维持肠道正常菌群，增加消化酶活力和减少氨。体外使用Caco-2/TC-7细胞试验发现，将开菲尔乳杆菌涂在培养基的上层，可保护上皮细胞免于肠炎沙门菌（Salmonella enteritidis）引起的破坏。

相关研究成果：

IBD患者的菌群差异，或更多在转录组层面：① 从59名克罗恩病患者、34名溃疡性结肠炎患者及24名非IBD患者中，获取粪便宏基因组及宏转录组数据；② 在转录活性上，鉴定出了一些物种特异性的偏差，提示每个宿主体内的某个通路的转录可能由单种细菌主导（例如柔嫩梭菌群）；③ 这些物种的基因组丰度并不突出，但丢失这些关键物种可能对宿主健康有较大的影响；④ 并鉴定出一些基因组丰度较高，但转录活性较低的物种（例如Dialister invisus）；⑤ 疾病特异性菌群特征更多地存在于转录水平。

适用于克罗恩病患者的营养筛查工具：① 为探究适用于克罗恩病患者的营养筛查工具，选取40名患者的住院时间（LOS）及肠切除情况进行分析；② 发现主观整体评估、NRS 2002、O-PNI、营养控制状况、血清白蛋白水平、体重下降率等参数与LOS相关，与肠切除无关；③ 而预后评价显示血清白蛋白截止值为3.3g/dL、O-PNI截止值为36.5；④ 结合血清白蛋白截止值和NRS2002评分，4组患者中最差预后组LOS率为68.2%；⑤ 结合NRS 2002及血清白蛋白水平的评估适用于克罗恩病住院患者的营养筛查。

促进菌群研究从相关到因果：① 在结肠炎小鼠模型中定植不同菌群，生存状况各异，共饲养让菌群有交流，小鼠展现出结肠炎中度敏感性；② 利用“微生物-表型三角剖分法”，发现毛螺菌科可防止疾病，通过定向微生物培养技术，明确Clostridium immunis阻止结肠炎倾向性小鼠死亡；③ 该方法具有普适性，利用它成功鉴定几种诱导一种肠道抗菌肽表达的共生菌；④ 对完全不同的表型，该方法将相关性微生物组分析“升格”为因果性微生物鉴定，预计可在人类微生物组研究中被广泛应用。

小鼠慢性IBD模型中，针对益生菌抗炎特性及其对促炎性细胞因子的抑制性能进行试验。结果表明，干酪乳杆菌代田株(Lactoba-cillus casei strain shirota)能下调促炎细胞因子(如IL-6和NF-KB)的表达水平。有学者给由葡聚糖(Dextrane-sodium-sulphate，DSS)诱发的结肠炎小鼠服用乳杆菌和双歧杆菌后，发现结肠炎小鼠肠道中有害微生物的生长繁殖得到抑制，可能是因为益生菌代谢产生SCFA，降低了肠道pH，形成不利于病原菌生长的微环境。同时，由双歧杆菌代谢产生的乙酸通过调节肠上皮细胞增强肠道防御功能，阻止侵袭性病原菌的入侵，来维持肠道中正常菌群的平衡。

罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)产生一种潜在的抗菌物质(reuterin)，可以阻止肠道中病原菌的过度生长，维持肠道菌群平衡，缓解IBD症状。益生菌还能下调UC患者炎症肠段组织中促炎性细胞因子的表达。肿瘤坏死因子（TNF-α）是与UC发病关系最密切的促炎因子，监测TNF-α的水平对UC的诊断、分析、判定病变活动情况及严重程度有重要意义。而NF-KB、II等可引起炎症反应，最终导致肠黏膜损伤。在UC患者中发现，微生物菌群的组成发生了较大的变化，促炎反应的细菌（如肠杆菌，脆弱拟杆菌等）增加，而起保护作用的细菌（如乳杆菌和双歧杆菌）减少。

用益生菌进行治疗，通过肠上皮细胞的相互作用，可以减轻IBD的症状。其机制可能是SCFA类别改变，减少了促炎细胞因子分泌，提高了Thl/Th2的比例，清除病原体。

一些大肠炎的小鼠模型缺少白细胞介素10（IL-1O）表明，乳酸杆菌和VL#3能减少细菌易位，降低结肠的肠黏膜渗透性。植物乳杆菌无菌培养的上清液能抑制肠道的炎症反应，如抑制小鼠结肠细胞和巨噬细胞的NF-KB和蛋白酶体的活化。

有研究表明：服用3种双歧杆菌混合物（日本产品BFM，由短双歧杆菌、两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌YIT0168组成）后，NF-KB、IL-1和TNF的水平比使用安慰剂组的低，而IL-1O的水平增高，其缓解疼痛的效果也优于安慰剂组。

李云燕等通过观察嗜酸乳杆菌对患有UC小鼠结肠黏膜中黏蛋白MUC2的表达，得出结论为嗜酸乳杆菌对急性期UC小鼠有治疗作用，疗效与剂量呈正相关，其机制可能与嗜酸乳杆菌促使结肠黏膜MUC2的表达上调和结肠黏膜中黏液细胞数量的增多有关。

霍丽娟等应用益生菌和柳氮磺胺吡啶治疗UC模型大鼠，结果显示，益生菌能通过抑制炎性因子的表达，与SASP起到同样治疗UC的目的。颜玉等研究发现，采用乙酸UC大鼠模型，给予双歧杆菌治疗后，大鼠血清中的促炎因子IL-6、IL-8和TNF-α均有明显降低，说明双歧杆菌可通过降低肠道通透性，调节抑制细胞因子，对大鼠DSS结肠炎肠道黏膜发挥保护作用。野生型的小鼠口服短双歧杆菌（B. breve）可以改善结肠炎，但是IL-10基因敲除的小鼠口服短双歧杆菌后则没有这种效果，表明短双歧杆菌阻止炎症主要是通过诱导免疫细胞产生抗炎细胞因子IL-10。摄食益生菌可以增强调节性T细胞的活性来增强机体的免疫机能，预防和缓解肠道炎症。健康的志愿者服用含嗜酸乳杆菌Lal和两歧双歧杆菌Bb12的发酵牛乳产品2l天，发现志愿者免疫细胞对大肠杆菌的吞噬能力增强，非特异的和抗感染的免疫防御能力因为服用以上菌株而有所提高。

近年来，应用益生菌治疗溃疡性结肠炎取得显著的临床疗效。何劲松等用5-氨基水杨酸配合口服双歧三联潘菌肠溶胶囊治疗UC，结果显示，益生菌能有效地治疗溃疡性结肠炎，且降低患者内毒素水平，说明益生菌发挥了生物拮抗、促进肠上皮屏障和抑制及清除对人体有害病菌等有益作用。

Kruis等人报道在327例UC患者维持治疗中比较美沙拉嗪（5-氨基水杨酸，成品名）和益生菌的治疗效果，两组患者分别服用美沙拉嗪500mg、3次／天和大肠杆菌Nissle 1917、1次／天，疗程为12个月。结果显示，益生菌在维持和缓解UC的过程中与美沙拉嗪的作用相似，且没有不良反应。

Macfarlane等给活动期的UC患者口服含有双歧杆菌的合生元1个月，结果发现定植在肠黏膜上的双歧杆菌明显增多，表明益生菌可改善菌群。崔海宏等对30例UC患者应用双歧杆菌治疗后，其核转录因子KB (NF-KB)与DNA结合蛋白表达明显减少，表明益生菌可下调NF-KB。田树英等通过临床观察发现口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊对缓解期UC维持缓解有较好的疗效，与美沙拉嗪的疗效相近。I.hikawa等人在持续12周的试验中发现：轻到中度活动性溃疡性结肠炎患者在每日服用lOOmL含有1×1010CFU双歧杆菌发酵奶可减轻其临床症状。崔静等的研究结果也显示轻、中度活动性溃疡性结肠炎患者应用益生菌治疗12周后，缓解率及达到临床缓解时间与5-氨基水杨酸组无明显的统计学差异。

Zocc等人对187例溃疡性结肠炎患者分别应用LGG (1.8×lO10 CFU/d)、5-氨基水杨酸(2.4g/d)和5-氨基水杨酸加LGG，治疗12月后，3组复发率的比较差异没有统计学意义。在一个开放性试验中，为了明确益生菌VSL#3治疗活动性UC患者的价值，这些轻至中度（n=34）溃疡性结肠炎的患者，接受混合益生菌治疗6个月后再次评估。采用目的治疗分析，在VSL#3治疗的患者中有53%的缓解率，9%的患者没有变化，9%的患者症状加重，5%的患者未完成最终评估。在另一个随机、双盲试验中，144例轻至中度UC患者已经接受至少4周5-氨基水杨酸治疗，或是接受免疫抑制剂治疗，病情依旧复发。试验组（71例）加用VSL#3剂量为3.6×1011CFU/d，对照组（73例）服用安慰剂。持续8周后，VSL#3组溃疡性结肠炎疾病活动指数(Disease Activity Index，DAI)下降50%的患者明显多于对照组。

克罗恩病(CD)是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。尽管CD尚无根本的治愈方法，但益生菌有减轻和预防CD复发的作用。干酪乳杆菌通过特异性下调促炎介质能够抵消大肠杆菌对发炎黏膜的促炎作用。益生菌的免疫调节功能已经用于治疗儿童CD，益生菌LGG可改善CD患儿的肠屏障功能，其与抗炎药物美沙拉嗪联合应用能延长CD的无复发时间。

Lin等人和Steed等人用罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475通过抑制MAP激酶调节C-Jun氨基端激酶和转录因子AP-I的活化，抑制人类促炎性因子TNF，进而缓解CD，减少组织学损害。在一个对患有轻至中度活动性CD的儿童的研究中，通过甘露醇／纤维二糖的通透性测试，发现接受LGG治疗会改善肠道的渗透性，在接受益生菌治疗12周后达到最大效果。目前，CD的发病机制和益生菌的治疗机制尚不完全了解，仍需进行更多的临床试验。

相关研究成果：

精准消灭肠道特定细菌，改善结肠炎：① 在肠道炎症性疾病中，往往伴随着隶属于变形菌门肠杆菌科的兼性厌氧菌过度滋生；② 肠杆菌科的细菌存在一些很特别的钼辅助因子依赖性呼吸通路，这些通路只在炎症发作期间活跃；③ 而在此期间使用钨酸盐能选择性抑制这些通路，从而阻止肠杆菌科细菌的扩张；④ 而在正常稳态下，钨酸盐只会对肠道菌群的结构产生微小改变；⑤ 在结肠炎小鼠模型中，钨酸盐介导的菌群降低了肠道炎症的严重程度。

（5）改善便秘

随着饮食结构的改变及精神和社会压力的增大，便秘已成为困扰现代人的主要问题之一，严重影响着人们的生活质量。早期的研究发现，饮用酸奶可明显改善便秘，研究表明，乳酸菌是调节小肠运动进而改善便秘的主要因素。饮用发酵乳后，乳酸菌在肠道内增殖，使粪便中的水分含量增加，乳酸菌的代谢产物乳酸、乙酸等有机酸刺激肠道，使肠道蠕动加快，改善便秘。

现已发现益生菌具有很好的治疗和缓解便秘的功能。Shimoyama在调查25位慢性便秘病人的肠菌群时发现，双歧杆菌的数量明显减少，有一半病人通过服用双歧杆菌使病情得到了缓解。

Tanoka调查57位老人（平均年龄为78岁），由于他们年老，活动多限制在床上，大约有70%的人有便秘，39%的人经常服用药物来治疗便秘。当这些老人连续日服lOOmL双歧杆菌发酵乳20天后，大部分病人的排便次数都增加了，便秘也得到了改善。

Zoppi等对22名便秘儿童与20名健康儿童的粪便的研究发现，需氧菌和厌氧菌在总数量上无差别，但是便秘儿童粪便中的梭状芽孢杆菌的数量高于健康儿童，差别有统计学意义。部分细菌，如肠球菌、真菌在数量上有所降低，但和健康人群相比无统计学意义的差别。

王记成等对43例便秘者和9例健康人群的粪便化验分析后，发现健康人群粪便中双歧杆菌的数量为8.95lgCFU/g±0.92lg CFU/g，而便秘者为6.llg CFU/g±0.92lg CFU/g。给予便秘者连续服用2l天动物双歧杆菌（B.animalis）V9菌粉1.0×1010CFU/d后，便秘者粪便中双歧杆菌的数量上升，接近于健康人群水平，而拟杆菌和肠球菌在数量上有不同程度的下降。

浙江大学医学院张片红等人采用自身对照试验，让77例便秘患者口服益生菌颗粒30天，记录并量化服用前、后患者的胃肠道症状和不良反应情况。研究发现，患者的各项症状如排便次数、大便的性状异常、排便状况异常等症状明显改善，便秘治疗的最终有效率为71.40%，无不良反应。

中国农业大学任发政教授研究长双歧杆菌BBMN68活菌液对便秘模型小鼠的润肠通便作用，将Balb/c雄性小鼠随机分为空白组、模型组、阳性对照组和3个剂量的给药组。给药组分别经口给予低、中、高剂量(1×107CFU/mL、1×108 CFU/mL、1×109CFU/mL)的长双歧杆菌BBMB68活菌液0.1mL/(kg·d)；空白组和模型组给予0.1mL/(kg·d)的质量分数10%的脱脂奶；阳性对照组给予1×108 CFU/mL动物双歧杆菌菌悬液0.1mL/(kg·d)。用复方地芬诺酯制造小鼠便秘模型，建模后各组分别给药，观察各组小鼠的首次排黑便时间、5小时内排便粒数和质量，测定粪便含水量和小肠墨汁推进率。结果表明，长双歧杆菌BBMN68给药7天，可明显改善便秘小鼠首次排黑便时间、增加排黑便粒数和质量；长双歧杆菌BBMN68给药15天可显著提高便秘小鼠小肠墨汁推进率，表明长双歧杆菌BBMN68具有润肠通便功能。

相关研究成果：

便秘人的粪菌让小鼠便秘，或与五羟色胺相关：① 给小鼠移植便秘患者（FMT-C）粪菌，FMT-C小鼠表现出便秘症状：单位时间内排便减少、肠道运动减弱；② 其肠道组织中，5-羟色胺转运体SERT的mRNA和蛋白水平显著升高，与体外Caco-2细胞实验结果一致；③ 5-羟色胺（5-HT）水平显著降低，与肠道通过时间呈反比；④ FMT-C小鼠肠道菌群失调（厚壁菌门减少、拟杆菌门增加、Akk菌属增加等），肠道屏障功能受损；⑤ 肠道菌群失调使肠道SERT表达增高，5-HT水平降低，抑制肠道运动促慢性便秘。

研究发现，益生菌对缩短结肠传输时间，促进食物残渣快速通过结肠具有很好的效果。一项双盲的随机对照研究对72位健康成年人（21～42岁）用造影剂检查结肠的传输时间，结果显示，用动物双歧杆菌DN-173010治疗后，总的结肠传输时间缩短了21%，乙状结肠的传输时间缩短了39%，尤其是女性更为显著（加热的细菌服用后无效果）。

丹尼斯克于2010年完成了其专利菌株HOWARU-乳双歧杆菌HN019对结肠运载时间(CTT)和消化系统的双盲、随机、安慰剂对照试验。100名有轻微胃肠道不适的健康受试者（平均年龄为44岁，64%为女性）随机分成三个剂量组，进行14天进食习惯相似的试验。高剂量组34人，每天服用1010CFU的双歧杆菌HN019；低剂量组34人，每天服用109CFU 的HN019;安慰剂组33人，维持14天。在第0天、第14天用腹部X射线显影进行CTT评估，每天记录进食频率和种类，并记录试验前后9种消化道症状的频率。试验结果表明，高剂量组的CTT从平均(49±30)h下降到(21±32)h (P<0.001)，低剂量组从(44±33)h下降到(43±3l)h，而安慰剂组无变化。关于所考察的9种消化不适症状，高剂量组改善了8种，低剂量组改善了7种，安慰剂组改善了2种。因而，可以得出一定剂量的HN019可以减少结肠运载时间，改善胃肠道消化不适的症状。

（6）抗结肠癌

结肠癌又称大肠癌，是指发生在人和动物结肠部位的恶性肿瘤，是威胁人类健康的主要癌症之一，是一个全球性的问题。

据国际癌症研究署2002年度数据库资料显示，在全球范围内男性约有550000例结肠癌新发病例和约278000例死亡病例，女性相对应的数字则分别为473000例和255000例，其总数占到全球男女性癌症发病的9.4%，且尤其多见于北美、澳大利亚、新西兰和部分欧洲国家。目前，结肠癌的治疗主要以外科手术、化学治疗和放射治疗为主，然而其副作用较大，往往给患者带来巨大的痛苦。

相关研究成果：

大肠癌患者的口腔、粪便和癌组织中菌群的初步分析：① 从10名大肠癌（CRC）患者和10名对照个体中取样（唾液、粪便、癌组织），用二代测序和qPCR技术分析菌群构成和具核梭杆菌的丰度；② 基于16S rRNA的分析表明，厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门是样本中的主要细菌，CRC患者粪便样本中拟杆菌较多，对照个体粪便中厚壁菌门较多，但该差异不显著；③ CRC癌组织菌群的α-多样性最高；④ 具核梭杆菌的丰度在CRC癌组织中最高，在唾液中次高，在粪便中最低，其丰度在CRC患者与对照个体中无显著差异。

结直肠肿瘤发生各阶段的菌群与炎症因子特征: ①纳入130例初诊结直肠癌（CRC）患者，88例晚期结直肠腺瘤（A-CRA）患者，62例良性肠息肉患者和130例对照；② 四组的粪便菌群结构有显著差异，α多样性无明显差别；③ 鉴定出24种CRC相关细菌，内部具有显著关联性，且随对照-息肉-A-CRA-癌顺序而变；④ 血浆C反应蛋白和可溶性肿瘤坏死因子II在四组中有显著差异，随腺瘤-癌顺序而增加，部分CRC相关细菌与这两种炎症因子存在显著关联；⑤ 肠道菌群和炎症可能逐渐形成促CRC的微环境。

在大多数结肠癌患者中，通过用益生菌来抵抗癌症已呈现出良好的治疗效果。研究表明，一些肠道菌群（部分拟杆菌和梭菌）是结肠癌的病原菌，可以从食物中产生致癌的物质，而其他一些菌群（乳杆菌和双歧杆菌）可抑制腐败肠道菌群，具有保护肠道的功效。益生菌可使与结肠癌有关的酶（如7仅一羟化酶、|3 -葡萄糖苷酸酶、硝基还原酶等）的活性显著降低，从而降低肿瘤发生的危险性。因此，通过饮食的干预来加强结肠微生物菌落的平衡，可降低患结肠癌的风险。由于乳酸杆菌等在肠黏膜表面形成一个屏障，阻止了致病菌的入侵和定植，使肠道菌群得到改善，从而抑制了致癌物质的产生。

Wollowski等人发现，保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌可能降低粪便中的酶类、诱变剂、次级胆盐等致癌因素。此外，双歧杆菌和乳酸杆菌还能分泌某些降解致癌物质（如N-亚硝胺）的酶，预防化学致癌物引起的肿瘤发生。另外，由于乳酸菌及其代谢产物活化了免疫功能，从而抑制了癌细胞的生长增殖。

Capurso等人比较了1980-2005年间的29个关于益生菌对结肠癌或肿瘤影响的大鼠／小鼠试验。这些试验绝大部分是由注射化学致癌剂造模，并以口服益生菌（其中19个研究样本）或合生元（其中10个研究样本）进行干预（包括造模前、伴随造模过程及造模后的干预）。所使用的益生菌包括长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、LGG和嗜热链球菌。在这些研究中，有26个研究样本显示出显著的效果。但是在造模过程中和造模结束后干预成功的例子仅见于2个研究样本，其用于干预的物质分别是嗜热链球菌或保加利亚乳杆菌发酵的牛奶以及一种经过基因改良的乳酸乳杆菌菌株产生的内皮生长抑制素(Endostatin)。而其余的益生菌干预试验均只发现造模前干预能起到一定的预防作用。另外几个研究样本中，研究者们则发现，对造模前或造模后的动物进行合生元的干预，均显示出了显著的抑癌效果，这些结果说明，益生菌的使用更有可能影响癌前病变的生成或肿瘤发生的早期过程，而乳果糖、乳铁蛋白等益生元和膳食纤维的添加则更有助于抑制肿瘤的发展。

相关研究成果：

肺部菌群与肺癌的关联（综述）：① 健康人群肺部主要菌群为厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门，肺部菌群的组成与口咽菌群相似；② 慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、特发性肺纤维化等肺病患者的肺部菌群发生变化；③ 结核分枝杆菌和肺癌有显著的关系，与健康人相比，肺癌患者的肺部菌群显著不同且多样性降低；④ 可能的机制包括菌群失调、基因毒性和毒性效应，影响宿主代谢、炎症、免疫应答；⑤ 需设计大样本研究并考虑肺癌相关影响因子的多变量分析，以探究菌群与肺癌的关联机制。

与肺结节病关系密切的两种细菌：① 在一项横断面研究中，收集15名特发性肺间质纤维化患者、71名肺结节病患者、10名健康人的支气管肺泡灌洗样品，比较肺部菌群组成；② 健康人与结节病患者的肺部菌群组成显著不同，奇异菌属在68%的结节病样品中可检测到，但无法在健康人样品中检测到，梭杆菌属在结节病样品中的丰度显著高于健康人；③ 宿主-基因型分析揭示了rs2076530（BTNL2）风险等位基因与细菌负载降低的相关性。

Ishikawa等人在4年内跟踪了398例曾接受结肠腺瘤切除的日本人，发现其中手术后接受干酪乳杆菌干预的个体复发结肠肿瘤的概率显著低于无干预的个体。2006年在欧洲进行的一项针对37例结直肠癌病人和43例息肉切除病人的为期12周的饮食干预试验中，两组病人分别随机分为干预组和安慰剂组，在干预组个体饮食中添加两种益生菌：乳酸双歧杆菌和德氏乳杆菌以及益生元BeneoSynergyl（一种富集果寡糖的菊粉混合物），发现相比安慰剂组，干预组息肉切除个体的粪悬液所导致的结肠细胞DNA损伤和细胞坏死明显降低，结肠黏膜样本中细胞的增殖速率显著降低，外周血单核细胞(Peripheral blood mononuclearcells)分泌的白介素2(lnterleukin 2)也明显较低。在结直肠癌个体中，干预组个体则出现了干扰素γ升高的现象。

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是慢性胃炎、消化道溃疡及胃癌的主要病因。目前，治疗Hp引起的疾病，主要是利用三联法即用质子泵抑制剂(PPI)和两种抗生素联用或是铋盐结合两种抗生素的策略治疗，主要抗生素药物是阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑等。此种治疗策略能够很好地治疗Hp引起的疾病，治愈率可达到90%以上。然而，抗生素的治疗方案也存在许多问题，如抗生素会引起胃肠道微生态环境紊乱，出现腹胀、腹泻及便秘等一系列消化道病症，甚至发生更为严重的不良反应，如抗生素相关性肠炎、耐药性菌株的出现，导致治疗反复性。于是研究人员探索其他抗Hp感染的新方法。近年来，益生菌制剂的应用为防治Hp感染提供了新思路，不仅能提高Hp根除率，亦可改善胃肠道微生态环境，减少抗生素相关不良反应，从而提高患者对Hp根除治疗的依从性。此外，益生菌制剂具有安全性高、不良反应小、无耐药性等优点，已成为当今研究的重点。

临床试验表明，益生菌具有很好的改善Hp感染并减轻不良反应发生率的效果。其中主要用到的益生菌是约氏乳杆菌（L.johnsonii）Lal、干酪乳杆菌、短乳杆菌和詹氏乳杆菌（L.gasseri）LG21等，其中有7个临床研究表明益生菌治疗对Hp引起的胃炎有显著的作用，但是益生菌都不能清除Hp。如Hp患者服用L.johnsonii Lal发酵上清液，治疗4周后，结果显示，所有服用Lal发酵上清液的患者Hp感染减轻。

一项Meta分析纳入意大利、捷克、波兰、墨西哥的8项研究共1372例Hp感染患者，结果显示，乳酸杆菌联合Hp三联疗法较单用三联疗法可显著提离Hp根除率（82.26%对76.97%），并可减少腹泻、腹胀、味觉异常等不良反应。另一项Meta分析纳入15项研究共1572例Hp感染患者，结果显示，益生菌联合抗生素的Hp根除率(88.53%)显著高于单独应用抗生素(82.73%)，不良反应发生率显著降低（5.0%对24.3%）。

Cats等研究口服干酪乳杆菌代田株对Hp的抑制作用，表明服用酸奶的志愿者的尿素酶活力降低。当Hp在体内已存在的情况下，乳酸菌虽然不显著，但可以轻微抑制Hp感染。Sahagun等人也证实在体内干酪乳杆菌代田株具有一定的抑制Hp的能力，他们用干酪乳杆菌代田株结合抗生素三联法治疗Hp患者，清除率达到94%，而单用抗生素治疗，清除率仅达到76%。结果说明抗生素联用代田株治疗法能够提高清除Hp的效果。Sakamoto等人用含有詹氏乳杆菌LG21发酵的酸奶对Hp患者进行治疗，结果表明，前9周体内Hp数量无显著差异，而在第18周时，患者体内Hp的数量明显降低，而停止服用后，患者又能重新检测到Hp，表明LG21不能完全清除Hp。Ar-muzzi等人对60例无症状Hp感染者随机应用克拉霉素、替硝唑、雷贝拉唑治疗1周及乳杆菌或安慰剂治疗2周，并随访3周。结果显示，乳杆菌可明显减轻腹泻、恶心、味觉障碍等不良反应。这些结果表明，益生菌在辅助治疗幽门螺杆菌引起的疾病方面能起到一定的作用。

近年来，有不少研究利用动物试验来评价益生菌拮抗幽门螺旋杆菌的效果，主要用到无菌小鼠、SPF级小鼠和普通清洁级小鼠。无菌小鼠模型表明，乳酸菌的治疗可以降低Hp或H.felis在小鼠胃中的定植量及减轻Hp引起的炎症。普通小鼠试验中，口服嗜酸乳杆菌LB发酵上清液可以降低H.felis的定植量、尿素酶活性并减轻H.felis引起的炎症。在SPF小鼠模型中，喂食干酪乳杆菌代田株可以降低Hp定植量及减轻Hp引起的炎症。同时，研究表明，乳酸菌抑制Hp或H. felis的能力依赖于菌株特异性，如唾液乳杆菌（L.salivarius）在无菌小鼠中抑制Hp的能力及降低Hp引起的炎症的效果比嗜酸乳杆菌或干酪乳杆菌好。因此，动物试验研究表明，益生菌的治疗虽然不能够清除Hp，但有效降低了Hp引起的炎症。

目前，不少研究者采用益生菌和食物的活性成分来辅助治疗Hp感染的患者，得到比较好的效果。一些特殊的乳杆菌和双歧杆菌在体外拮抗Hp效应是通过产生细菌素或是有机酸等物质抑制Hp生长或对上皮细胞黏附。益生菌的这些保护作用在动物试验中得到证实。同时，一些临床试验也评价益生菌定植成年人和小孩的情况，结果表明，益生菌虽然不能够清除Hp，但可以降低其密度，使Hp在胃中的定植量处在一个低水平。关于辅助抗生素治疔过程中，一方面，一些益生菌可以增加清除率，或是降低抗生素引起的副作用；另一方面，益生菌的抗氧化性和抗炎性能够加强胃黏膜的功能，降低黏膜炎症。这些结果表明，益生菌可能是作为辅助治疗Hp感染和相关胃部炎症的物质。然而由于益生菌在上消化道的行为和生物学特性仍未完全明确，防治Hp的机制尚不明确；同时由于菌株特异性，拮抗幽门螺杆菌的作用机制各不相同。因而，对益生菌干预Hp感染仍需进行更多方面的研究。

（8）益生菌其他潜在应用

目前有关益生菌在婴儿及儿童中的使用方面的研究还包括坏死性小肠结肠炎。坏死性小肠结肠炎(Neerotizing Enterocolitis，NEC)是ICU中新生儿最常见的急腹症。新生儿肠道正常菌群定植是一个复杂过程，是营养因素、免疫因素和环境因素综合作用的结果，分娩方式、喂养方式、抗生素应用以及出生后生活环境等因素都可影响新生儿肠道细菌定植。早产儿、低出生体重儿及处于重症监护的新生儿肠道内菌群定植延迟，肠道内细菌种类缺乏，尤其是乳酸杆菌和双歧乳杆菌缺乏。这种异常的定植模式更易导致潜在致病菌的过度生长及NEC的发生。

1999年，Hoyas等人对益生菌预防NEC进行大样本临床研究，日服益生菌（嗜酸乳杆菌、婴儿双歧杆菌）组早产儿NEC发病率(34/1237)明显低于对照组(85/ 1282)。Caplan等报道肠内给予益生菌能有效预防新生儿NEC的发生，减少使用抗生素。益生菌可减少妊娠33周早产儿发生NEC的风险，但组间败血症发生率并无显著性差异。补充某些肠道益生菌可降低15009位早产儿重症NEC的死亡率。

2010年，Deshpande等人对益生菌预防极低出生体重早产儿NEC进行meta分析，纳入11项临床随机对照试验，共2176个胎龄小于34周的早产儿，试验组给予口服益生菌(各项试验益生菌的种类、剂量不同，但均于生后lO天内给予，持续时间超过7天)，结果显示，口服益生菌可使极低出生体重早产儿NEC的发病率下降30% 。总的来说，目前的研究发现，混合益生菌在降低低出生体重儿NEC的发生有一定的疗效，但对于免疫系统发育不全的婴儿，需更多具有前瞻性的中心研究来对其疗效及安全性提供更有力的证据。各种各样的术后综合征（例如菌血症）、感染和疾病复发都归因于细菌的增殖和移位、肠道上皮完整的缺失及肠道术后病人缺乏免疫球蛋白的抵抗力。有报道称，益生菌通过抑制病原菌的增长及调节免疫系统，具有潜在抵抗这些术后综合征的能力。

陈海良观察口服益生菌对大肠癌术后患者炎症反应及肠道屏障功能的影响，选取2012年1-12月拟行大肠癌手术者50例，随机分为对照组和益生菌组，各25例。两组均于术后第3～7天给予等氮量、等热量营养支持。对照组术后当天起，连续3天应用头孢唑肟钠、奥美拉唑预防治疗。益生菌组于术后第1天起给予酪酸梭菌活菌片2.lg/d，分3次口服，共1周。于术后每日观察两组患者体温及心率；术前、术后第1天、第5天、第8天分别检测白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、血清组氨酸脱羧酶(HDC)、D-乳酸、二胺氧化酶水平，观察两组感染并发症发生情况。益生菌组术后发热持续时间、术后8天平均心率明显低于对照组(P<0. 05)。术后感染并发症的发生率两组间的差异无统计学意义，但术后益生菌组WBC和CRP恢复正常时间显著快于对照组(P<0.05)。术后8天，益生菌组血浆D-乳酸、二胺氧化酶、血清HDC水平显著低于对照组(P<0.05)。以上结果表明，口服益生菌能改善大肠癌术后患者肠道屏障功能，有利于术后早期炎症反应的恢复。

七、中医药文化与肠道微生物的关系

我国中医药历经几千年发展与传承，留下了很多的经典名方和医术。并且药食一直是伴随发展的。"辟谷术"起于先秦 ，大约与"行气术"同时，它的意思是不进食五谷杂粮。是我国古代盛行的一种养生之术，有“断谷”“绝粒”“休粮”“却谷”之称，最早起源于道家修炼养生之术，后世佛、儒、医等诸家逐渐效仿，我国最早发现有关辟谷的记录，是在 1973 年长沙马王堆汉墓出土的文献中，有“却谷食气”的记述。“气”是中医学的基本概念之一，它不仅代表人体生长壮老已的运动规律，也涵盖了自然界乃至宇宙的运动形式。从现代医学的角度，其实这些先民们创造的养生、医药文化都是有科学支撑的。

1、“辟谷”与养生

辟谷不是绝食，并非绝对不吃任何东西，后世医家避免或减少谷类、肉类等食物的摄取，实质上就是改善饮食结构的一种方法。后世医家往往认为辟谷是指避免或减少谷类、肉类等食物的摄取，但其实是改善饮食结构的一种方法。文献记载辟谷分为 4 大类，即服饵辟谷、服气辟谷、服石辟谷、服水辟谷。在不同的辟谷方法中，现代医学中的胰岛素抵抗、糖尿病的防治理念正好与辟谷所提倡的内容相吻合，有人另辟蹊径研究以辟谷的方法改善胰岛素抵抗状态及其作用机理。并从“气”运动的角度来初步探讨了辟谷与胰岛素抵抗之间的关系。

《黄帝内经》认为“人与自然相应”，人是由气、气机正常的升降出入运动维持生命，“升降出入，无器不有”，气聚则生，气散则死，说明气是充养人体的基本精微物质。《黄帝内经·素问》记载“恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来”，只有保持心神的安定，才能让身体精气充沛，达到防病养生的目的。而中医理论认为，“气足不思食”。辟谷即通过气功练习、导引吐纳或服食辟谷药物来补足不吃食物时的“胃气”和“全身之气”，使体内元气充足，保持“不食、不饥、有精神”的良好状态，最大限度地吸纳自然之气，以达到“除百病、轻身、延年”的目的。

根据古代文献记载和医师经验用药统计，出现较多的养气中药有茯苓、人参、熟地、黄精、枸杞、白术、桂枝、天冬等。从性味归经来看，大多数性味甘平或者甘淡，以归脾经、肾经及肺经、肝经为主。我们常说的服气辟谷法，就是通过呼吸吐纳锻炼达到养生的目的，是最难修炼的，通常情况下服饵与服气辟谷相配合，而非只提倡凭借呼吸吐纳而不食任何药物和食物，故在现代社会，服气辟谷已作为一种辅助方法应用。从这不难看出在中药应用上仍以调整元气，补养肾精，恢复脾气为主要目的。所以，在“辟谷”的过程中，充分体现了“气”的概念及气机的运动，“养气”成了不可或缺的一部分。因为在辟谷期间，人体进食很少或者不进食，但是仍能保持精力充沛，不影响机体正常生活，这与辟谷的“养气”或“纳气”很有关系。“气”在人体的运动规律是对辟谷现象的较为科学的解释，反过来，长期辟谷的现象又印证了一气周流的思想。

“壮火食气，气食少火，壮火散气，少火生气”与辟谷《黄帝内经》中有“饮食自倍，肠胃乃伤”，提示过量不节的饮食不仅损伤人体肠胃功能，还会消蚀精气、元气，产生疾病，加速人体的衰老。《素问·阴阳应象大论》曰：“味伤形，气伤精，精化为气，气伤于味。”五味不当，饮食不节，反而伤害人体的精气，损伤元气。“壮火之气衰，少火之气壮，壮火食气，气食少火。壮火散气，少火生气。”传统的理解是药物的性味之分产生不同的病理状态或者人体生理、病理之火。马莳在《素问注证发微》中指出：“气味之温者，火之少也，气味太厚者，火之壮也。”这里主要反映出药食气味的厚薄对人体气机的影响。在日常生活中，过量或重口味的饮食，消蚀脾胃之气，阻滞气机升降，中焦枢轴运化失常，打乱人体一气周流，或发口疮，或生飧泄，或生痰浊，或变消渴等，产生一系列的病理变化。服饵辟谷则最大限度地减轻脾胃负担，调动机体脏器的自身潜能，恢复脾胃的升发之力、散精之功，以达到轻身延年，真气从之，精神内守，病安从来的目的。如同经典方剂肾气丸，借助少量附子、桂枝微微生发肾之元气，以达到补益坎中之阳，少火生气的目的。

2、胰岛素抵抗与“辟谷”

现代医学的胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。是一种代谢过剩，也是糖尿病、肥胖等疾病的基本病理机制之一，胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。产生胰岛素抵抗最主要的原因之一就是长期饮食不节，恣食肥甘厚味或暴饮暴食，摄入量远远超过人体脏腑需要和接受的范围，从而引起一系列的糖脂代谢紊乱。在中医上，《素问·奇病论篇》中早就提出：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者，令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”意指长期暴饮暴食，或恣食肥甘厚味，会引起水谷精微郁积生热，燥热或郁热消灼阴液，造成气阴两虚，日久阴损及阳，即成消渴一病。从脏腑功能分析，饮食不节导致脾胃失和，脾胃不能游溢精气，水精四布，致清阳不升，浊阴不降，产生痰浊、瘀血等病理产物，日久而生肥满及消渴。故减轻脾胃负担或者增强脏腑功能尤其是脾胃或胃肠的功能均有助于改善胰岛素抵抗状态。胰岛素抵抗的治疗方法之一就是限制摄入量，改变饮食习惯，清淡平衡饮食，这正好与现代流行的限食疗法及辟谷疗法具有相同的本质。通过观察辟谷食饵疗法对小鼠代谢指标的影响，发现小鼠一般情况未见异常，无营养不良，体重减轻，脂肪减少，空腹血糖明显下降，代谢指标均有改善。

通过观察 6名辟谷者 7天后其体质量、血压、血糖等基本生理指标变化，均在正常范围内，无明显不适感。长期服食辟谷食饵既安全又能够防止心脑血管疾病和代谢性疾病，起到降糖作用。同时辟谷减食还能改变小鼠脂肪细胞胰岛素信号通路基因的表达水平，从而改善胰岛素抵抗，延缓衰老，能够改善机体的基础代谢，减少病理产物的生成，改善胰岛素抵抗状态。正如道教研究大家盖建民指出：“从理论上来讲，降低摄食量可以减缓生命的成长和老化过程，吃得越少，体内产生的自由基的量也少，而自由基是导致人体日益朽坏老化的重要因素。因此控制饮食是人类的一条长寿之道。”结合现代医学防治糖尿病，一直不断强调控制饮食、改变饮食结构、加强运动、减轻体重的方法，以达到限制热量摄入，减轻胰腺负担及提高胰岛素敏感性的目的。

3、肠道菌群与“辟谷”

随着人类对糖尿病和胰岛素抵抗的研究不断深入，发现调节肠道菌群，尤其是通过改变肠源性脂多糖LPS受体水平能够调节胰岛素信号转导通路中的S-亚硝基化从而改善胰岛素抵抗。肠道菌群变化能够影响机体能量的摄取、代谢、消耗及全身低度炎性反应的发展。相反，过度的能量摄取在某种机制下反而阻碍能量代谢，加重代谢失衡。

阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）在近几年成为肠道菌群研究中的热点。 A. muciniphila是一种主要定殖于肠道黏液层的革兰氏阴性菌，以肠道杯状细胞分泌的黏蛋白作为生长基质，其定殖不严格依赖于饮食，具有独特的生存优势Patrice D. Cani 等发现，高脂饮食诱导的肥胖和II 型糖尿病小鼠体内 A. muciniphila 的丰度降低；给予益生元（低聚果糖）干预治疗能够恢复 A.muciniphila 的丰度，并且代谢性内毒素血症、体脂增加，脂肪炎症和胰岛素抵抗症状也得到逆转。最新的一项研究还发现，A. muciniphila 可抑制 IFN-γ 在糖代谢中的负面作用，改善机体对葡萄糖的耐受性。以上研究均显示了调节肠道菌群在防治肥胖和II 型糖尿病中的巨大潜力。

依据中医气机升降运动理论，以升清降浊、疏肝健脾、补养肾精的辨治方法，恢复脏腑自身机能，达到延年益寿，是我们所提倡的辟谷方法，辟谷或限食疗法首先能够改变消化道的代谢状态，调节肠道内环境。最新研究证实，肠道菌群对机体的代谢有重要影响，并可能在肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病的发生、发展过程中发挥着相当重要的作用。糖尿病患者普遍存在肠道菌群失调。辟谷的方法就是通过对胃肠道的直接影响，减少饮食的刺激和负担，清除或排出肠道内的腐败物质，从而起到加强肠胃消化吸收能力的作用。服饵辟谷以一些益气养阴、健脾补肾的中药调动机体的自身修复功能，发掘脏腑自身的潜力，调节肠道菌群，改变其微环境，从而达到提高胰岛素敏感性、改善血糖的作用，这两者有异曲同工之妙。

在糖尿病、肥胖症的防治中，我们主张通过辟谷或平衡饮食调节肠道菌群，改善胃肠道微环境而达到改善胰岛素耐受，治疗胰岛素抵抗。在今后的研究中，我们应该更加细致、有效地发掘辟谷疗法对人体代谢和疾病的作用，揭开其能够延年益寿、健身养生的神秘面纱，以对人类的健康事业做出更大的贡献。

4、保“胃气”，调整肠道菌群

随着人类对健康的不断追求，胃肠道菌群越来越受到许多医学研究者的关注。大量的研究表明，正常菌体在人体消化、免疫和抗病等方面有着不可替代的作用。人体的生理健康除受到自身基因的调控之外，还受到肠道菌群的影响。随着机体的老化，宿主微生态系统出现结构变化，肠道菌群结构也会发生变化。

人类的胃肠道在胚胎的第3、4周开始形成和分化，起初的肠道是无菌的，但分娩以及出生后的喂养方式与婴幼儿肠道菌群的形成与结构有着很大的关系。剖宫产婴儿和经阴道顺产婴儿定植的细菌种类是不同的：经阴道顺产的婴儿最初定植了母亲粪便和阴道里的细菌，而剖宫产的婴儿最初定植了医院环境中和护工身上的细菌。BIASUCCIG等报道，肠道细菌群落在剖宫产之后会特异性的缺少双歧杆菌。刚开始是兼性厌氧菌如大肠杆菌、肠球葡萄球菌等，这些菌逐渐消耗氧气，最终创造无氧环境，有利于厌氧菌的生长。婴幼儿粪便中以厌氧菌为主（厌氧双歧杆菌、乳酸菌、拟杆菌、产气荚膜菌），其次为双歧杆菌，第三位是肠杆菌。母乳营养儿的专性厌氧的双歧杆菌的数量明显大于人工营养儿，离乳后这种差别自然消失，逐渐形成一个成年人的肠道菌群形态。青少年肠道菌群落分布，厌氧菌中数量最多的是类杆菌，双歧杆菌和乳杆菌次之。老年人肠道内双歧杆菌、乳杆菌减少，而产气荚膜梭菌、大肠杆菌等腐败细菌大量增加。

分析得出厌氧菌的数量会随着年龄的增加而发生改变，尤其是双歧杆菌数量的下降通常是人体衰老程度的一个标志。而肠道中的乳酸杆菌和双歧杆菌具有抗菌活性，影响机体的局部和全身免疫。益生菌可以激活体内的吞噬系统，其代谢产物也可影响系统。同时可抵抗胃酸和肠道酶类消化，是黏膜屏障的重要组成部分。目前也证实，益生菌也可促进肠上皮细胞增生，加强肠道紧密连接，增加粘液分泌，促进胃肠动力等。老年人由于牙齿松动、脱落或者疾病，喜欢进食精细软烂的低渣食物，很少进食富含纤维素的食品，这种不合理的饮食习惯容易使老年人肠道内益生菌减少，腐败菌增加，从而出现肠道菌群紊乱。双歧杆菌等益生菌的数量减少，寡糖堆积，出现腹泻、便秘；肠道菌群紊乱，屏障功能减弱，致病菌大量繁殖，产生亚硝酸酚类等有害物质，长期以来，可致肠黏膜炎症，诱发癌症，加速衰老，引起动脉硬化、肝脏障碍等疾病。

中医自古以来就注重脾胃，脾胃为后天之本，居于中焦，为气血生化之源。《黄帝内经》最早提出了“胃气”，胃气在中医学理论中占有极其重要的地位。《素问·玉机真藏论》曰:“五脏者，皆廪气于胃，胃者五藏之本也。”又曰：“有胃气者生，无胃气者死。”也指出了五脏六腑皆依赖于胃气。若因各种原因损伤脾胃，则不仅升降出人枢机紊乱，导致胃脘痛、泄泻等脾胃自病，还会导致多脏功能异常，呈现“内伤脾胃，百病由生”之象。所以胃气直接关系到人体正气的强弱，影响人体的防病抗病能力。对给予盐酸林可霉素导致的肠道紊乱模型小鼠灌服四君子汤后，其肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌菌量明显上升，这说明四君子汤能起到扶植正常菌群生长的作用。研究证明党参、茯苓、白术、白芍和陈皮五味中药制成的复合方剂对肠道菌群有一定的调节作用，小鼠灌服前后比较，乳杆菌、双歧杆菌数量明显增加，肠球菌数量明显较少。党参、茯苓、白术等药物，具有补气、健脾、益胃等多种功效，从药物作用来看，中医的“胃气”思想与肠道菌群存在着一定的关系，因此，从保胃气思想出发，健脾和胃，从而达到调整胃肠道菌群的作用。

5、中药复方对肠道微生态的调节作用

肠道菌群可以参与体内多种物质的合成与代谢，提高机体免疫功能，分解营养物资，对宿主的生理、病理过程产生重要影响。若肠道微生物系统平衡一旦被打破，机体就会产生疾病。口服中药汤剂以及其他剂型是中国临床治疗疾病与强身健体最主要的手段，经过消化道在局部或全身起作用，而消化道在局部或全身作用，而消化道是机体微生物寄生的最主要场所，与肠道微生态系统的关系十分密切。实验研究表明，某些单味中药或复方均有助于维持肠道微生态的平衡，调节肠道菌群。

有研究用利血平法造脾虚模型，然后予四君子汤灌胃治疗，发现四君子汤通过16SrDNA测序法分析肠道菌群多样性明显升高，乳杆菌属的增长比例最大。四君子汤对腹腔注射D-半乳糖导致小鼠衰老肠道菌群失调也有调节作用，可使小鼠回盲部肠杆菌、肠球菌数量下降，双歧杆菌、乳酸杆菌数量上升，4种菌群数量恢复正常。四君子汤、理中汤和补中益气汤是临床常用健脾补气方药，给予对运动疲劳兼饥饱失常法复制脾气虚证大鼠灌胃此3种中药后发现，大鼠肠道菌群ERIC-PCR指纹图谱均有明显的调节和改善作用，提示对肠道菌群的调节可能为3种健脾补气治疗脾气虚证的作用机制之一。体外研究证实七味白术散对金黄色葡萄球菌、产气杆菌和沙门氏菌具有明显的抑菌作用，对肠道酵母菌有促进作用。

中医理论认为“湿盛则濡泻”，泄泻多与湿邪内盛有关，而健脾化湿止泻为其主要治法。研究发现，腹泻型肠易激综合征患者的双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌明显减少；脾虚湿盛泄泻的患者粪便中双歧杆菌比正常健康人明显减少，存在明显的肠道微生态失调。表明泄泻患者存在肠道菌群的失调，而临床使用自拟调肠缓激方（有柴胡、枳壳、白芍、党参、白术、茯苓、白蔻仁、厚朴等组成，具有化湿、理气、止泻作用）治疗儿童肠易激综合征，治疗后患者双歧杆菌、肠杆菌数量减少，表明此方能增加肠道有益菌的数量，减少肠道条件致病菌的数量，提高肠道定植抗力。

中医理论认为，疾病的发生与否与正邪交争的结果密切相关，正胜邪则不发病，邪胜正则发病，中医学正邪交争的病机学理论在微生态系统中也得到体现。微生态平衡与失调决定着疾病的发生与否，相应的治疗不是单纯杀菌和抑菌，而是使正常菌群充分发挥生物拮抗作用，将致病菌祛除，这与中医“扶正祛邪”理论不谋而合。若微生物种群在微生态系统中比例失调，分布异常，人与微生物之间不想应，就是“邪气”。随着中医药理论基础和临床研究与肠道微生态相关性的不断深入研究，均已证实具有健脾、补益、清热、化湿、泻下、消食、理气等作用的方药对肠道微生态有不同程度的调节作用。这对揭示中医药的作用本质具有重要意义。

《上古医药》认为：上古先民之所以“度百岁乃去”，就是因为他们在饮食中调节了肠道的菌群的平衡来提高机体免疫力，保持机体健康。肠道菌群与人体内环境的协调是数百万年进化的结果，一旦肠道菌群平衡被破坏将导致疾病，甚至危及生命。可见肠道微生物的稳态对于宿主的健康有着重要意义。现在肠道微生物的研究已经成为国际生物医学领域中一个新的研究热点，关于肠道微生物与消化、心血管、肿瘤、糖尿病等疾病的关系研究已经取得很大进展。随着对肠道菌群的不断研究，肠道菌群与人类疾病的关系逐渐明确，这将为临床治疗提供新的思路。

八、展望

近三十年来，益生菌制剂的研制取得了较大的进展，并已广泛应用于临床研究，借以调整人体内微生态群落或种群结构，保持菌群平衡，促进内环境的稳定，提高宿主的健康状态，对消化系统疾病的防治起到了一定的作用。益生菌制剂可以直接或间接地通过调节内源性的微生态系统或免疫系统作用于肠道，以不良反应小、治疗效果显著、适合长期服用等优点备受消费者的青睐，因此，在治疗胃肠道疾病方面正突显其难以替代的作用。

益生菌被认为有益健康甚至能预防疾病，然而益生菌在肠粘膜的定殖情况仍待研究。Cell刚刚发表了来自伊朗魏茨曼研究所两位Eran等主导的最新研究，分析了小鼠和人体消化道不同部位的样本，提出不应用粪便菌群来近似估计肠粘膜菌群。还通过多组学方法，着重分析了益生菌在人体肠粘膜的定殖情况和规律，及其对宿主的影响。这些结果表明，益生菌干预的效果可存在很大的个体间差异，因此个性化干预应是未来研究和转化应用的趋势。

但目前有关益生菌治疗疾病的研究依然不充分，主要体现在作用机制、疗效维持时间、安全性问题、多种益生菌组合治疗及数据统计等方面。因此，需要对益生菌的益生机制有更多的了解，对相关疾病的治疗作更长期的调查研究以及研究者们在临床上的不断探索，为将来开发多种高效的益生菌制剂奠定理论基础和实践经验。

相关研究成果：

小肠类器官培养用于病原体感染研究（综述）：① 小肠类器官是可在体外长期分化的上皮细胞模型，通过模拟小肠细胞性及复杂性，成为研究肠道疾病的载体；② 多能干细胞分化而获得的为organoid，由肠道隐窝经3D培养而获得的称为enteroid；③ 系统可用于宿主-菌群/共生菌互作研究，也可用于传染病及病原体的研究，例如人轮状病毒、原虫感染的发病机制，也可有效促进疫苗及临床治疗学等发展；④ 随着对肠道模型的不断升级优化，有望在未来实现综合人体组织模型和人体器官芯片的开发。

未来趋势——个性化益生菌干预

① 小鼠和人体中，消化道菌群存在梯度变化，粘膜和腔内的菌群存在差异，均不同于粪便菌群；② 益生菌通过消化道后在粪便中仍保持活性，但在小鼠肠粘膜的定殖受原有菌群的定殖抵抗；③ 益生菌在人肠粘膜的定殖情况，有明显的个体、部位和菌株特异性，可将个体分为“易定殖”和“抗定殖”两类，并可对粘膜菌群组成/功能和人肠道基因表达产生短暂而不同的影响；④ 干预前的宿主和菌群特征，而非干预期间粪便菌群变化，可预测益生菌的肠粘膜定殖。